骨髓瘤移植时机选择：早期or复发后？

　　多发性骨髓瘤（MM）是常见的血液系统三大肿瘤之一。在这个单药即可获得显著疗效的新药时代，既往作为治疗首选的干细胞移植是否不再需要？

　　近年来，以蛋白酶体抑制剂硼替佐米及另一药物来那度胺为代表的新药显著改善了MM的治疗效果，提高了完全缓解率或接近完全缓解率，改善了无进展生存期和总生存期。

　　4月6日，在线发表于《新英格兰杂志》上的IFM2009试验对这一问题进行了探讨。该研究结果表明，经来那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVD）诱导治疗后，干细胞移植组（早期移植）患者的生存预后与复发后移植的生存预后相似，但无进展生存率（PFS）和反应率更高。

　　研究人员表示，尤其是在已获知晚期移植与早期移植获益相似的情况下，应用大剂量化疗联合干细胞移植时，需权衡临床获益与毒性风险。

　　在研究社论中，JeffreyA.Zonder教授表示，移植比不移植提供了更深更持久的反应，但其获益可能达不到期望值，或许并不能彻底治愈骨髓瘤。

　　新药时代，移植地位仍不倒

　　S.VincentRajkumar教授表示，该研究表明干细胞移植在这个新药时代的治疗作用仍不可取代，初诊MM患者移植后的PFS显著优于RVD单独治疗的PFS。他指出，就移植时机而言，早期移植带来的总生存期与晚期移植（复发时）相差不大，这就为患者提供了移植时机的选择。骨髓瘤治疗的进展非常显著，适宜移植的初诊MM患者4年总生存率超过80%。

　　实践中获得的启示

　　Schiffer教授表示，该研究结果可能会影响临床实践。从目前获取的数据看，早期干细胞移植并未显现出明显的优势。该研究中，有些不需要移植的患者可能会从晚期移植中获益，而对于需要移植的患者而言，可能更适合早期移植。另外，在这项研究中，部分患者期待尽早接受移植治疗，而有些患者却想尽可能地推迟移植，所以临床工作中除特殊情况之外，要根据具体情况，遵从患者意愿，进行移植治疗。

　　相反地，Rajkumar教授则表示，该研究结果不会改变临床实践。经过对试验范例的多年随访，研究人员发现该研究结果并未改变临床实践。目前骨髓瘤有多种新药选择，但早期移植显著的PFS获益证明了移植在新药时代仍有效，仍是MM患者的治疗选择。Rajkumar教授指出，除适合晚期移植的标危患者之外，早期移植几乎适用于所有患者。对于选择晚期移植的患者，Rajkumar教授仍认为要在首次复发时进行移植。

　　另外，该研究中涉及的任何治疗方案均适用于标危患者，而对于中危和高危患者而言，资料显示梅奥诊断建议早期移植和硼替佐米方案维持治疗是首选。

　　Rajkumar教授还注意到，年龄也是一个重要因素。近70岁的患者可能更适合早期移植，如果延迟移植，将有可能错过积极治疗。此外，能承受手术的患者才能顺利接受移植治疗。

　　研究细节

　　IFM2009研究是一项开放性3期研究，纳入700例初诊MM患者，并随机给予受试者干细胞移植治疗（n=350）或RVD巩固治疗（n=350）。

　　两组中所有患者均接受了3周期的RVD诱导治疗，之后对移植患者的干细胞进行了采集。RVD巩固治疗组的患者额外接受了5个周期的RVD治疗，移植组的患者接受了大剂量美法仑+干细胞移植。随后，两组患者均接受了为期1年的来那度胺维持治疗。各个治疗组约90%的患者完成了计划治疗。

　　经诱导治疗后，两组患者完全缓解率或很好的部分缓解率相似：RVD组45%vs移植组47%。巩固和维持治疗后，移植组患者的反应率明显高于RVD单独治疗组；完全或很好的部分缓解率为88%，而对照组为77%；中位4年PFS（研究终点）优于对照组，分别为50vs36个月；4年疾病进展发生率低于对照组，分别为49%vs65%，而完全缓解率更高，分别为59%vs48%。

　　此外，在最小残留病变（MRD）方面，移植组79%的患者达MRD阴性，而RVD组有65%的患者达MRD阴性。达MRD阴性的患者预后优于未达MRD阴性的患者，但仍有50%的患者发生疾病进展。

　　RVD组中，207例患者发生了疾病进展，其中172例接受了二线治疗，136例接受了挽救治疗；而移植组中，149例发生疾病进展，123例接受了二线治疗，21例接受了挽救治疗。

　　安全性分析显示，移植组的不良反应发生率更高，治疗中断率和治疗相关死亡率也更高；3/4级中性粒细胞减少症和胃肠道反应发生率也明显高于RVD组。另外，移植组报道了4例急性髓系白血病（AML），RVD组有1例。研究人员表示，AML是骨髓瘤进展的一部分，尤其在应用美法仑时，因此移植组需更长时间的随访来精确量化评估这种进展风险。研究人员猜测，来那度胺维持治疗也可能会增加AML发生风险。

　　维持疗法的重要性和必要性

　　该研究的设计目的也包括评估巩固治疗后维持治疗的作用。该研究中，所有患者均接受了来那度胺维持治疗。但Schiffer教授和Zonder教授均表示，在美国来那度胺维持治疗1年的花费超过$120000，其他国家可能略低，但也远远超出了患者的承受范围。

　　如果来那度胺维持治疗可以延长这类患者的总生存期，否则这一方案的应用价值仍值得确定。相比之下，曾一度被认为“巨额”移植的治疗费用相对较小，约$30000（MishraVetal.）。

　　下一步

　　研究人员在社论中指出，美国正在进行一项“孪生”IFM2009试验（NCT012008662），除了来那度胺维持治疗至疾病进展之外，该试验的设计思路几乎与IFM2009试验相同。这两项试验的结果值得关注，尤其是有关高危患者和MRD阴性患者的数据，同时将增加不同风险亚组的病例数，并识别出不需移植治疗的患者。