半夏有毒，炮制能解否？

　　半夏有毒，炮制能解否？

　　半夏是天南星科植物半夏Pinelliaternata(Thunb.)Breit.的干燥块茎，为临床常用的中药材之一，具有镇咳祛痰、降逆止呕、消痞散结等作用。有关半夏的研究报道很多，主要涉及半夏药材的有效成分及其相关作用等方面。目前所知的半夏有效成分有生物碱类物质、蛋白类物质、多糖、氨基酸、β-谷甾醇等。

　　一般认为中药的毒性是由药材中所含毒性成分引起的，毒性成分不同，其毒理机制及毒性反应的表现也不同。虽然对导致半夏毒性的具体成分存在争议，但相比较而言，有关半夏草酸钙针晶、蛋白类物质和生物碱类物质的毒性反应报道较多，也有一定数据支持。为更好开展半夏药材毒性成分研究、合理使用该药材，研究人员拟主要从半夏药材上述3种毒性物质、不同炮制方法对其影响和解毒机制等方面，综合分析相关文献报道，以期为后续研究提供相关文献数据支撑。

　　半夏毒性成分

　　半夏是《中国药典》2015年版中收载的“有毒”药材。《神农本草经》记载半夏中毒后有“咽喉肿痛，头眩，胸胀，咳逆，肠鸣，止汗”的症状，生品误用可“堕胎”；近来临床报道指出半夏中毒后一般会出现声音嘶哑或失音、口舌麻木、咽喉干燥、呕吐、腹泻等症状，严重者可引起呼吸麻痹、心律失常、心衰甚至死亡。

　　综合目前的文献报道，半夏药材的毒性集中体现在使用该药材时出现的刺激性反应和炎症反应上，主要有以下几种观点：

　　（1）认为半夏药材中所含有的草酸钙针晶具有强烈的刺激性（主要是对多种粘膜的刺激），所产生的刺激性炎症反应是其毒性反应的具体表现；该物质具有不溶于水、有机溶剂、经加热煎煮也不能被破坏的性质，并认为结合了凝集素蛋白的草酸钙针晶的毒性反应更强烈。

　　（2）认为半夏蛋白类物质是半夏药材产生生殖毒性反应和细胞毒性的主要物质基础，据文献报道半夏蛋白类物质主要是凝集素蛋白。

　　（3）认为半夏中含有的生物碱、甾醇类和辛辣醇等对中枢及周围神经有抑制作用；同时生物碱也可抑制相关肿瘤细胞，该类物质不溶或难溶于水，不能单独被水漂、姜汁浸破坏，也不能在100℃、加热3h完全破坏，部分文献也表明半夏急性毒性大小与生物碱含量呈一定相关性。

　　（4）认为其中的有机酸（如2,5-二羟基苯乙酸，又名尿黑酸）及其葡萄糖苷对黏膜有强烈刺激性，其中2,5-二羟基苯乙酸具有辛辣味。

　　不同炮制方式对半夏中3种毒性成分影响

　　炮制既是中药使用的特色，也是解中药材毒最为传统、有效、方便的一种办法。通过炮制，不但可以降低中药毒性成分的含量、破坏或改变有毒成分的化学结构，而且中药材经炮制后，还便于贮存，调剂和使用。古代本草的记载以及现代的研究均表明，炮制可以有效地降低半夏的毒性，又由于传统中医理论中“半夏畏生姜，用之以制其毒”使得姜制半夏成为临床上使用的最为普遍的一种品种。现行版《中国药典》收载的半夏炮制品中除姜半夏（生姜与白矾制）外，还有清半夏（白矾制）、法半夏（甘草与石灰制）等。

　　从研究报道可以看出，虽然不同的分析测试方法检测的半夏及其炮制品中草酸钙针晶的含量有异，但从总体上来看半夏及其炮制品中草酸钙针晶的量介于0.015%~1.800%之间，不同测试方法间差异较大。且采用同一种分析方法的数据表明，炮制后半夏中草酸钙针晶的量都有不同程度的降低，与所采用的分析测定方法无关。

　　从文献报道可以看出，虽然采用不同的分析方法，但半夏及其炮制品中生物碱的含量介于0.003%~0.060%之间。炮制后，与生品半夏相比，制品半夏生物碱的量不同研究报道并不一致，有的认为经炮制后半夏生物碱的量下降了，有的在研究中还出现部分炮制品中生物碱高于生品的情况。根据研究报道推测，出现这种情况的可能原因之一与不同研究所采用的分析方法有关。

　　目前有关半夏及其炮制品中蛋白质量的报道相对较少，张跃进等采用考马斯亮蓝G-250染色法测定半夏及其炮制品中蛋白质的含量，结果表明生半夏中的含量最高（4.6545±0.3300）%，法半夏（1.6761±0.0258）%、清半夏（0.5780±0.0197）%、姜半夏（0.1062±0.0010）%的含量依次降低，结果也表明炮制对半夏蛋白有降低作用。

　　不同炮制方式解半夏毒机制研究

　　清半夏郁红礼等发现矾制可以降低小鼠腹腔渗出液中PGE2及一氧化氮（NO）的量，且与空白组相比具有极显著性差异，实验结果为解释清半夏的解毒机制提供一定的思路。另外，白矾在解半夏毒中的作用也不能忽视，甚至有研究称虽然白矾、石灰、生姜和甘草等都是半夏炮制中常用的辅料，但真正具有解毒作用的只有白矾和石灰。

　　相关研究报道认为白矾溶液对半夏的解毒作用主要集中体现在两个方面：一是铝离子可以与毒针晶中草酸钙的草酸（C2O42?）结合成草酸铝络合物，促使针晶结构破坏，刘逊等的报道也证实白矾解半夏毒主要机制可能是依赖生成的Al(OH)3胶体将半夏毒性物质吸附、凝集，从而降低其毒性；二是浸泡在矾溶液中的半夏凝集素蛋白可能发生了溶解，而凝集素蛋白的肽序列发生改变，蛋白质结构被破坏，从而降低了半夏的毒性，吴皓[50]的报告也支持上述观点。

　　关于白矾在炮制半夏的另一方面研究报告也值得注意。张琳等研究比较了4%和8%白矾溶液分别炮制半夏药材的情况，结果表明使用4%白矾溶液就可以达到减毒目的，8%的白矾溶液反而会增加半夏中有机酸的含量，在一定程度上会诱发半夏新的毒性反应。有实验表明半夏在矾水中浸泡时本身草酸钙针晶明显减少，但也应该注意到随着炮制时间延长，炮制品中白矾残留量却呈上升趋势，且在这些残留的铝离子多以毒性最大的Al3+、Al(OH)2+、Al(OH)2+等单体形态存在，有对人体造成新的伤害的风险，所以应控制合适的炮制时间、减少清半夏中铝离子残留的量，以保证用药安全。还有研究指出，采用醇制半夏也可收到与矾制半夏类似降毒效果，同时还不会产生因铝残留而引起的新毒性。

　　姜半夏按照《中国药典》2015版中的规定，姜半夏、法半夏在炮制过程中均采用了煎煮的方法。如前所述，生半夏中含有的凝集素蛋白是亲水性蛋白类致毒物质。和其他蛋白类物质一样，在煎煮的条件下，这些水溶性蛋白会因加热而发生变性甚至凝固，致使其生物活性丧失，从而降低半夏炮制品的毒性，这是姜半夏解毒机制之一。除此以外，在姜半夏炮制中的另一辅料白矾也可以进一步降低毒性物质的量，相关机制如前。

　　此外，文献报道表明生姜所含的姜辣素虽然不能破坏半夏中的毒性成分，但却能抑制多种炎症介导因子，降低半夏所致刺激性炎症作用，使半夏毒性症状减轻。潘耀宗等的研究表明，姜辣素可以抑制炎症介质PGE2的生成、减少巨噬细胞释放炎症因子和其吞噬作用、有效控制半夏毒针晶诱导的中性粒细胞迁移。史闰均等的研究还发现，生姜汁对减少小鼠毛细管通透性增加、减轻半夏毒针晶所致的大鼠足跖肿胀有良好作用。在针对炎症因子白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的研究中发现，经生姜炮制后的半夏，均能有效减少上述细胞因子的产生。姜辣素还可以抑制半夏凝集素蛋白对巨噬细胞的致炎作用，减缓炎症反应的发生，同时抑制细胞受体相互作用蛋白（RIP-3）依赖的活性氧基团（ROS）的释放，降低RIP-3的表达水平，从而产生抗炎作用，这可能和ROS作为第二信使的细胞通路被抑制有关。此外，姜半夏的炮制方法可能会对半夏中的无毒成分产生影响，相关报道也值得注意。

　　法半夏法半夏除了可因炮制过程加热而使半夏中凝集素蛋白变性失活、降低毒性外，也可以通过抑制相关炎症因子的释放，从而减少/减轻炎症反应的发生。当然也应该注意到石灰对半夏炮制的影响。在炮制过程中，半夏药材中的草酸钙针晶会被生石灰侵蚀、溶解，进而发生变性、沉淀或吸附，从而使半夏的刺激性毒性降低，继而不会诱导巨噬细胞的激活，不造成形态学的改变，致炎因子不再大量释放，中性粒细胞也不向炎症部位转移，因此不会引起后续的免疫应答，从达到降毒、解毒的目的。同时石灰本身也有一定解毒作用，但是在半夏药材中的解毒作用还未明确。另外炮制法半夏中使用的另一种辅料——甘草的解毒作用也不容忽视，传统中医认为甘草具有调和诸药的作用，会对降低半夏毒性产生一定影响。

　　讨论

　　炮制的核心目的在于降低药材本身的毒性、增强中药材临床使用的疗效。半夏历来的炮制方法很多，除现行《中国药典》（2015版）收载的3种主要炮制方法，尚有汤洗、半夏制曲等其他方法，但本文仅对目前临床使用较多、药典收载三种方法进行了综述。对于半夏药材中可能的有毒成分，除文中提及的草酸钙针晶等3种物质外，还有学者认为原茶儿醛、原白头翁素及其所含有的刺激性苷、高龙胆酸等有机酸也是其毒性成分，当然也有人针对上述观点提出反对意见。中药安全性问题始终是安全用药、中药现代化和国际化的一个研究方向（或制约因素）。从文献报道来看，除应关注不同炮制方式对半夏药材降毒、解毒的作用外，还应注意不同炮制工艺条件、栽培方式、不同产地和与其他药材合用等对药材特别是半夏药材毒性/毒性成分产生的影响。

　　中药现代化的研究包括对有毒中药的相关研究，需要有更加符合现代医药学理念的理论做指导。目前有关中药的“显效理论”、“毒性分散效应”、“一个结合、二个基本讲清、三个化学层次、四个药理水平”的理论、“组分结构理论”等，从不同角度上都对中药有效成分和毒性成分的研究指出了相关研究分析的方向。同时也应该注意到，由于中药及其复方自身的复杂性，一方面有人采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术对一味中药检出多达1000~2000种的成分；另一方面中药在使用中常常存在各个化学成分在体内的血药浓度较低，但仍然有效的现象。

　　结合本文综述的目的就产生这样的疑问：对中药炮制而言，炮制是通过改变药材中物质成分的量的途径，还是通过改变药物结构的途径达到降低有毒中药毒性目的的？虽然目前已经发表的文献支持半夏药材炮制后降低毒性的途径可能是通过降低药材中毒性物质的量的方式而降低中药毒性，但如前所述，中药材中成分如此庞大，而目前对有毒中药炮制及其机理研究的又如此的有限，半夏药材毒性降低是不是仅是通过降低有毒物质量的，存不存在其他方式？还需要进一步的实验数据的支撑。