韩宝惠教授：提升肺癌内科治疗水平，做好精准医学引领示范（上）

　　目前，我国每年新发肺癌约50万，到2025年预计每年将有100万新发肺癌患者。近30年来，我国肺癌死亡率上升了465%。肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死因之首，严重威胁着人民群众的健康，摆在临床医师特别是肿瘤医师面前的任务极其繁重和艰巨。

　　近年来，分子病理指导下的靶向治疗作为一项极具潜力的新方法已逐渐成为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)临床标准治疗的一部分，与传统化疗相比，具有明显的优越性。

　　对晚期肺癌活检组织的分子病理检查(突变基因检测)正逐渐成为常规和最佳个体化治疗的重要依据，驱动基因突变患者首选靶向治疗已经得到学者的广泛认可。

　　精准医学对肺癌内科治疗的影响

　　晚期肺癌的内科治疗已经走过了40多年的化疗时代，经历了大浪淘沙的临床研究及多中心临床试验，奠定了目前以第三代含铂二联化疗为基础的内科治疗策略。

　　2015年1月美国总统奥巴马首次提出"精准医疗计划"，该计划旨在通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，精确寻找疾病的原因和研发治疗的靶点药物，达到对疾病的精确诊断和精准治疗。

　　晚期肺癌靶向治疗的研究正是走过了这样一个历程。2004年开始了阻断肿瘤生长信号传导途径的分子靶向治疗探索，最初表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI)吉非替尼治疗晚期NSCLC的研究显示，EGFR-TKI的临床获益人群为腺癌、不吸烟的亚裔女性。

　　随后，Paez等和Lynch等分别报道，这些临床特征所关联的EGFR突变与疗效密切相关，可预测吉非替尼治疗晚期NSCLC的疗效。

　　经过多年来国内外一系列临床研究，已经积累了充分的循证医学证据，EGFR突变的患者如果首选EGFR-TKI(吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼)治疗，其中位生存时间超过23个月。

　　临床针对间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)和ROS1的靶向药物是克唑替尼，该药物也是Met基因的抑制剂。

　　研究显示，60%以上ALK-棘皮动物微管结合蛋白4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4，EML4)阳性的肺癌患者，采用克唑替尼进行治疗时可维持病情稳定，效果好的甚至可诱导肿瘤萎缩，这些阳性患者的中位无进展生存时间(progressionfreesurvival，PFS)约为8～10个月。

　　而传统化疗方法的客观反应率(objectiveresponserate，ORR)仅为20%，PFS也只有2～3个月。此外，克唑替尼在ROS1突变阳性的肺癌患者中疗效显著，ROS1重排阳性的进展期NSCLC患者对克唑替尼治疗的ORR为72%，疗效持续的中位时间为17.6个月，比ALK重排阳性的患者更长。

　　新近的报告显示，EGFR敏感突变及ALK-EML4融合突变的晚期NSCLC采用以分子靶向为主的多学科综合治疗，中位生存时间达到3.4年。驱动基因检测指导肺癌精准治疗已经成为21世纪肺癌临床研究的最重大成果，也成为今天肿瘤精准医学的典范。

　　提高肺癌的诊治水平，精准医学是我们的努力方向。真正意义上的精准治疗是对每例肺癌患者"量体裁衣"，可以说精准医学是建立在分子基因检测技术进步的基础上，通过肿瘤组织学、细胞学、血液或者组织液等来源的生物信息，获得肿瘤分子病理的诊断，尤其是获得与临床治疗密切相关的肿瘤驱动基因信息，了解驱动基因变化的情况。

　　目前这一领域技术发展非常迅猛，除经典、常用的ARMS技术外，新近发展的数字PCR技术及二代测序技术使驱动基因检测更加精准，更加广谱。

　　临床医师可以根据肿瘤的上述信息采用特异和最佳的治疗方案，提高疗效，降低不良反应。这将给临床医师提供很大的便利，为精确治疗奠定了基础。可以说，没有精确诊断，精准治疗就无从谈起。

　　精准医学同样适用于靶向治疗的耐药问题

　　对于携带特定EGFR突变的肺癌患者，吉非替尼等第一代靶向药物无疑是患者的福音，遗憾的是治疗过程中总是不可避免地产生耐药性。耐药性产生的机制有很多，包括：

　　EGFR的20号外显子二次突变T790M；

　　癌基因MET或人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)扩增；

　　KRAS基因突变；

　　酪氨酸受体激酶(如AXL)和胞外信号调节激酶(如ERK)的活化；

　　核转录因子κB(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells，NF-κB)或白细胞介素6受体的活化激活了STAT3通路。

　　其中最常见的是EGFR的T790M突变，约一半左右的肺癌患者耐药后均能检测到该突变。

　　针对EGFR-TKI耐药而设计的新药AZD9291(商品名tagrisso)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，能同时对付NSCLC的EGFR基因突变和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。

　　2015年11月13日，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)通过快速通道批准了口服新药AZD9291正式上市。FDA批准AZD9291是基于两项AURAⅡ期临床研究的数据(AURA扩展研究和AURA2)。

　　这两项研究证实了AZD9291在411例EGFR-TKI治疗后进展出现EGFRmT790M的晚期NSCLC患者中具有疗效，ORR为59%(95%CI为54%～64%)，其中ORR是肿瘤收缩的评价指标。在一项63例患者参与的支持性Ⅰ期研究中，ORR为51%，中位应答时间为12.4个月。

　　TIGER-X研究是对另一个第三代EGFR-TKI药物rociletinib(CO-1686)进行的Ⅰ～Ⅱ期临床研究，共入组既往接受了EGFR-TKI治疗后疾病进展(progressivedisease，PD)、T790M突变阳性的晚期或复发NSCLC患者456例，部分患者具有配对的血浆标本。

　　结果显示，对于既往TKI治疗PD的EGFR突变型NSCLC患者，推荐剂量(500mg，2次/d)下，rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR为60%，DCR为90%，3级高血糖发生率为17%，因不良事件终止治疗发生率为2.5%。

　　所有患者的中位PFS为8.0个月，无脑转移的患者中位PFS为10.3个月。同时研究发现，血浆检测是T790M突变初试筛选的可行方法，血浆T790M突变阳性患者的ORR为57%。由于rociletinib的安全性原因，在2016年其Ⅲ期临床研究被美国FDA叫停。

　　BI1482694也是一个抗EGFR-TKI耐药(T790M突变)的新药，近日被美国FDA授予靶向EGFR的TKI突破性疗法认定。针对BI1482694的早期临床试验显示，ORR达到62%，而中位缓解时间尚未得出。

　　目前，勃林格正在开展针对EGFRT790M突变的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，预计2017年将会进行Ⅲ期临床试验。

　　NP28673研究是一项评估alectinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者疗效与安全性的临床试验，共纳入138例符合入组标准的患者。

　　最终结果显示，alectinib治疗克唑替尼耐药患者的缓解率为50%，缓解持续时间为11.2个月，中位PFS为8.9个月。

　　具有脑转移的患者疾病控制率达83%，所有脑转移患者转移灶完全缓解率为27.4%，初治脑转移患者脑转移灶完全缓解率为43.5%。

　　alectinib的安全性与耐受性良好，3～4级不良事件发生率<5%，8%的患者因不良反应终止治疗。因其出色的疗效和安全性，alectinib获得美国FDA绿色通道审批上市。

　　从以上新药研究及临床应用的历程中可以看出，针对靶向治疗的耐药机制进行精准诊断仍然是重中之重，只有了解了靶向治疗耐药的机制，才能够有针对性地进行精准的靶向治疗。