肺癌脑转移患者如何选择内科治疗，请看这篇文章

　　肺癌脑转移的治疗已经成为临床关注的热点之一。医脉通整理的本篇文章来自《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》，本次分享内容侧重肺癌脑转移的内科治疗策略。

　　原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1个月-2个月。肺癌脑转移的治疗已经成为临床关注的热点之一。

　　本篇文章是医脉通整理自《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》，本次分享内容侧重肺癌脑转移的内科治疗策略，详情如下：

　　NSCLC脑转移的化疗

　　化疗是NSCLC重要的综合治疗手段之一，也是NSCLC脑转移不可或缺的治疗手段。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。

　　培美曲塞在非鳞癌NSCLC中有良好的抗肿瘤活性，是非鳞癌NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组总生存（overallsurvival，OS）明显长于自然生存时间。

　　替莫唑胺是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB），对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长生存时间。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的DCR，为NSCLC脑转移患者提供新的治疗方法。目前相关报道多为II期临床研究，显示替莫唑胺在NSCLC脑转移患者的治疗中安全、有效，但由于样本量较少，尚需大规模的III期研究进一步证实。

　　SCLC脑转移的化疗

　　化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。对于初治的SCLC脑转移患者，环磷酰胺/依托泊苷/长春新碱、顺铂/依托泊苷/长春新碱、环磷酰胺/阿霉素/依托泊苷三个化疗方案均具有一定疗效，脑转移病灶的ORR为27%-85%。一线化疗对于脑转移病灶的疗效低于颅外病灶的疗效。含铂的足叶乙甙或伊立替康二药方案是SCLC的标准一线化疗方案。卡铂单药治疗有症状的脑转移患者的ORR是44%，而卡铂联合伊立替康方案的疗效则是65%。因此，建议对于广泛期SCLC伴有无症状的脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。

　　鞘内注射

　　鞘内注射化疗是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括：经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘注给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可避免鞘注误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。

　　鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性，缓解症状。腰椎穿刺时行脑脊液常规、生化及细胞学检查有助于监测疗效并指导治疗。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。

　　分子靶向治疗

　　尽管目前尚没有批准专门用于NSCLC脑转移的分子靶向治疗药物，但是近年来大量临床研究结果显示，分子靶向药物为NSCLC脑转移提供了新的治疗选择。

　　1.EGFR-TKIs

　　越来越多学者关注EGFR-TKIs在NSCLC脑转移患者中的治疗作用。多数前瞻性II期临床研究入组的患者为EGFR基因敏感突变高发的人群，如：东亚、非吸烟和腺癌等，ORR在32%-89%之间，中位无进展生存时间（progression-freesurviral，PFS）在6.6个月-23.2个月，中位OS在12.9个月-21.9个月。

　　EGFR-TKIs脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC脑转移有治疗作用，可用于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者的治疗。对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者，EGFR-TKIs治疗可获得较好的客观缓解率。

　　吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的ORR为87.8%，中位颅内PFS为14.5个月，中位OS为21.9个月，吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为17.9个月，此外，EGFR19号外显子缺失突变的患者较EGFR21号外显子L858R突变的患者预后更好。

　　厄洛替尼二线治疗无症状的NSCLC脑转移的中位颅内PFS为10.13个月，中位OS为18.9个月。

　　BRAIN研究（CTONG1201）结果显示，与WBRT&plusmn;化疗相比，埃克替尼显著改善了合并脑转移的EGFR基因敏感突变型晚期NSCLC患者的颅内PFS和颅内ORR，中位颅内PFS分别为4.8个月和10.0个月（HR=0.56，P=0.014）；6个月颅内PFS率分别为48.0%和72.0%（P<0.001），颅内ORR分别为40.9%和67.1%（P<0.001）。

　　奥希替尼（Osimertinib，Tagrisso，AZD9291）为第三代EGFR-TKI，不可逆抑制EGFR基因敏感突变和T790M突变的肺癌细胞。2015年11月13日美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准奥希替尼上市，适应证为EGFR-TKI治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的转移性NSCLC。对于一线EGFR-TKI治疗后进展并伴有EGFRT790M突变的NSCLC脑转移患者，奥希替尼治疗与培美曲塞联合铂类化疗的PFS分别为8.5个月和4.2个月。

　　中国针对NSCLC脑转移的APOLLP研究（clinicaltrial号：NCT02972333）已经开始，以评估奥希替尼在中国EGFRTKI治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的脑转移NSCLC患者的疗效和安全性。

　　关于EGFR-TKIs联合WBRT或SRT是否可获益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究结论不甚一致，可能与入组人群选择与治疗方案不同有关，建议结合基因表达状态、组织学和临床数据（体能状态评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目等）区分获益人群，并选择合适时机进行联合治疗。

　　在临床的医疗实践中，部分初治NSCLC脑转移患者服用EGFR-TKIs后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对这样的患者还应择期适时进行SRT或WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用SRS能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。

　　2.ALK抑制剂

　　ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。NSCLC患者ALK融合基因阳性率约为5%。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%-11%。克唑替尼是一种口服的ALK酪氨酸激酶受体抑制剂。与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高。

　　对于克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型ALK酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）和阿雷替尼（Alecensa，Alectinib）等。II期临床研究结果显示，阿雷替尼对于接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者同样具有很好的疗效，尤其对于脑转移病灶，DCR为83%。2015年12月11日美国FDA批准阿雷替尼上市，用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。

　　抗血管生成药物

　　贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的。回顾分析多项临床研究结果显示，无论是否应用贝伐珠单抗，脑转移患者出现脑出血的风险相似。

　　对症治疗

　　肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅压，可选择的药物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能减少NSCLC脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。

　　1.甘露醇

　　20%甘露醇125mL-250mL静脉注射，依据症状每6-8小时一次，同时严密监测血浆电解质和尿量。甘露醇通过提高血浆渗透压，导致包括脑、脑脊液等组织内的水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低颅内压和脑脊液容量及其压力，可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压，防止脑疝的发生。

　　2.糖皮质激素

　　糖皮质激素是脑转移瘤周围水肿重要的治疗用药，具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。常用剂量是10mg-20mg静脉推注，然后4mg-6mg静脉注射，每6h重复。高剂量（>32mg/d）有出现消化道出血等不良反应的风险，因此，大剂量应用一般不超过48h-72h。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前及术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的副作用，防止消化性溃疡、血糖升高等不良反应的发生。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。

　　3.利尿剂

　　呋塞米20mg-40mg静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和24h尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。

　　4.抗癫痫治疗

　　部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的副作用，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。