【综述】经皮胆红素测定在新生儿黄疸中的应用

　　新生儿黄疸是新生儿期最常见的需要评估与管理的临床症状[1]。一项全国性调查共报告胆红素脑病或核黄疸348例，约占收治患儿总数的4.8%。多中心调查显示，随访的223例病例中，42.2%有严重的神经系统后遗症[2]。一项北美和欧洲调查显示：胆红素脑病或核黄疸的发病率为(0.5～2.4)/10万[3]。因此，为了避免或减少胆红素脑病或核黄疸的发生，对新生儿黄疸进行及时、动态、无创、便捷和经济的监测，就显得尤为重要。蓝光治疗是治疗新生儿高胆红素血症的首选措施。传统的观点认为，光疗是一种不良反应轻微的无创疗法，但是研究认为光疗的近期不良反应及远期可能不良反应也不容忽视[4]。因此，为了提高临床光疗干预决策的正确率，监测方法还需要尽量准确。目前测定胆红素的方法主要有4种[5]：(1)应用生化方法测定血清总胆红素值(TSB)：是诊断新生儿高胆红素血症的金标准，具有准确性高、干扰因素少等优点，且能区分直接和间接胆红素，但需要采1～2ml血，故增加了出血、感染和失血(尤其是对于早产儿[6])等风险，不利于反复监测。(2)应用微量血胆红素测定仪测定末梢血血浆总胆红素值：耗时相对较短，准确性相对较高。(3)应用高效液相色谱法测定血清胆红素值：最准确，但仪器昂贵、操作复杂。(4)应用特殊仪器估算测定经皮胆红素值(TcB)：一般为总胆红素浓度值。测定仪基本满足"及时、动态、无创、便捷和经济"的要求[7]，尤其是对于医疗资源匮乏的地区[8]更有价值。另外，通过对新生儿黄染的巩膜进行数字成像，是一项很有潜力的新生儿黄疸筛查技术[9]。TcB与TSB的线性正相关性已获共识，但两者相关性及差值是否会受多种因素的影响尚未可知，现就近年来TcB测定在新生儿黄疸管理中的应用进展进行综述。

　　一、TcB测定仪

　　TcB测定仪从20世纪80年代开始应用于临床[10]，常用的仪器有：MinoltaJM系列、南京理工大学科技咨询开发公司的JH20系列、天津市医疗器械研究所的JD系列、上海浩顺有限公司的NJ33型、PHILIPS公司的BiliChek型等。早期测定仪的原理：测定仪探头发出光线射到皮下，其反射光线分别经过机内的蓝光滤光器和绿光滤光器，被发光二极管转换为电讯号。两个光波吸光度之差即为测定仪所测出的黄度，反映了沉积于新生儿皮肤组织内胆红素浓度。由于该原理主要依据皮肤颜色，故会受到多种因素的影响，如肤色深浅、血红蛋白、黑色素、真皮厚度等[5，7]。JM-103、JH20-1C等新型测定仪，改进了电路和光路，减少了肤色差异对结果的影响，可以储存数据及随时求均值[10]，是目前国内的主流型号。2013年国内开始用BiliChek型TcB测定仪，其原理是通过白色光照射新生儿皮肤，然后收集光纤传输的反射光到微型光谱仪，对反射光的100多个波段进行光谱分析，测定反射的特定波长的光强度，转化为吸光度单位光密度。胆红素的光子吸收率峰值出现在460nm的波长处，故可计算出皮肤组织内胆红素浓度。这种方法能够将新生儿皮肤各组分的干扰完全剔除，结果仅与皮下毛细血管床和皮下组织中的胆红素浓度成比例。相比传统的蓝绿光学浓度差测量方法更为准确可靠(标准差仅为15～18μmol/L[11])，其附带的独有贴片，可以使遮盖部位皮肤不受光疗影响，更准确地测定TcB[5，11]。

　　即使排除了多种因素的影响，TcB测定仪测的皮肤黄色程度也并非等同于TSB水平，故仅能作为一个筛查工具而不能完全替代TSB[7]。由于在测量的皮肤中，血液体积仅占不到1%[12]，因此TcB测定仪测的数值99%以上是血管外组织中的胆红素浓度，所以测定TcB值并不能直接反映血管内TSB水平。未来的方向是利用光谱技术测定皮下微循环中的胆红素水平，直接而又无创地测定血中的TSB[7]。

　　二、TcB与TSB的相关性及差值

　　多数文献认为TcB与TSB的相关性较好[13，14，15，16，17，18，19，20]。一项荟萃分析显示早产儿光疗前TcB与TSB的相关系数为0.83，提示在早产儿中，两者相关性依然较好[21]。有少数文献报道TcB与TSB的相关性较差。Neocleous等[22]用BiliChek检测希腊的健康足月儿，其TcB[(237.9±21.0)μmol/L]与TSB[(225.4±25.4)μmol/L]的相关性较差(r＝0.439)；TcB-TSB平均差[(12.5±24.9)μmol/L]虽然不大，但95%可信区间(－36.2～61.3μmol/L)偏大，因此作者认为TcB无法可靠地替代TSB指导新生儿黄疸的管理。

　　有研究结果(均使用BiliChek型)显示TcB常略低于TSB：Ebbesen等[11]测定了黄疸患儿和健康足月及近足月儿前额TcB，结果显示：TcB均值都略低于TSB，推荐当前额TcB值低于目前需要光疗的TSB界值的70%时，可以不查TSB。Danaei等[23]及Mohamed等[24]的研究也得出了相似结论。Han等[25，26](使用MinoltaJM-103型)所进行的国内多中心大样本的健康足月及近足月儿小时TcB百分位曲线图，与美国Bhutani等[27]的健康足月及近足月儿小时TSB百分位曲线图相比，在第95百分位曲线图的24、48、72、96、120h，分别低约5.1、25.7、37.6、39.3、35.9μmol/L。

　　也有不少研究(也均使用BiliChek型)显示TcB常略高于TSB：Alsaedi[13]测定了健康足月儿出生后(44.2±21.0)h黄疸水平，TcB略高于TSB[(156±50)比(147±45)μmol/L]，两者显著正相关(r＝0.84)。Taylor等[28]分析了出生2周内的新生儿，结果显示TcB均值略高于TSB，TcB－TSB的平均差为(14.4±30.4)μmol/L，两者的相关系数是0.78。只有2.2%新生儿TcB值低于TSB值51.3μmol/L以上。Panburana等[29]测定了足月及近足月儿生后(57.85±22.15)h前额部位的TcB，TcB-TSB的平均差是(7.5±20.0)μmol/L，两者线性正相关(TSB＝0.88＋0.89×TcB)。Srinivas等[30]分析足月儿出生(36±2)h的TcB和TSB配对资料，92.8%(512/552)的TcB值略高于TSB。在TcB<200.0μmol/L的495名新生儿中，只有3例TSB>200.0μmol/L，无一例达到低危光疗界值。故TcB有着较高的阴性预测值(99.4%)，可以独立替代TSB指导接近光疗标准的新生儿黄疸的管理，减少有创性检查及费用。

　　大多数学者对TcB在新生儿黄疸管理中的作用持肯定态度。Kitsommart等[31]研究了亚洲胎龄≥35周的新生儿，用TcB204μmol/L作为预测TSB≥255μmol/L的界值，其敏感度为96%，特异度为58%。一项Meta分析显示，TcB曲线图拥有与TSB曲线图相同的预测足月及近足月儿高胆红素血症的能力(受试者工作特征曲线下面积分别为0.817及0.819)[32]。Yu等[33]分析了国内9174名健康足月及近足月儿的TcB，共有972例发生高胆红素血症，第75百分位曲线预测的敏感度(79.8%)和特异度(81.9%)均较高，与意大利学者Romagnoli等[34]结果基本一致，因此Yu等[33]认为：TcB曲线图能够用于预测健康足月及近足月儿高胆红素血症，如果能结合临床危险因素，将会提高预测的准确性。

　　三、TcB与TSB的相关性及差值的影响因素

　　1．光疗(遮盖)：

　　光疗使聚集在皮下组织的胆红素转变移去，皮下胆红素与血中胆红素下降不成比例，TcB明显低于TSB。Grabenhenrich等[35]在光疗前后分别进行平行测量早产儿和足月儿TcB和TSB。光疗之前TcB－TSB的平均差是(－10.3±32.5)μmol/L，光疗后的第1个8h内，TcB水平较TSB测量值低(41.0±35.9)μmol/L，此后两者的差异逐渐恢复至治疗前水平：8～16h为－30.8μmol/L、24h后为－13.6μmol/L，标准差也保持稳定在23.9～30.8μmol/L；因此建议：即使光疗后对TcB值影响较大，但TcB仍然是替代TSB指导新生儿黄疸管理的一种有效的工具。在光疗后的第1个8h内(或8h后)，新生儿的TcB值低于新生儿光疗界值－124.8μmol/L(或－85.5μmol/L)，可以安全地无需进行采血验证。Rylance等[36]及Sajjadian等[37]结果均显示无论是足月儿还是早产儿，光疗后TcB和TSB的相关系数下降不明显。但Juster-Reicher等[38]研究了胎龄≥35周新生儿光疗前及光疗结束后TcB和TSB相关性，发现光疗结束后第1个8h内相关系数仅0.56，光疗结束8h后，两者的相关系数才回到0.65～0.80。O′Connor等[39]也认为光疗期间TcB无法很好地替代TSB指导新生儿黄疸的管理。为了减少光疗对测定结果的影响，很多学者在开始光疗前用不透光贴片遮盖测量部位，得到了较为满意的结果：足月儿光疗后遮盖部位TcB与TSB的相关系数远高于未遮盖部位(0.921比0.666)[15]；足月儿在光疗12h及停止光疗后6h，前额暴露部位TcB显著低于TSB，但前额遮盖部位TcB与TSB差异无统计学意义，TcB能够可靠地替代TSB指导光疗[40]。但一项荟萃分析[41]结果显示：在光疗期间，暴露部位TcB与TSB的相关系数仅为0.65(95%可信区间0.55～0.74)；即使是遮盖部位，相关系数也仅为0.71(95%可信区间0.64～0.77)；TcB与TSB的相关系数才逐步提高；因此，在光疗期间，TcB能否替代TSB指导治疗，仍需进一步研究。

　　2．测定部位：

　　临床上常用胸骨、前额(眉心)、脸颊、肩胛等。计算方式为：仅取一个部位值、前额＋胸骨的平均值[25，26，36]等。不同部位TcB的差异主要与皮下毛细血管床、真皮厚度、黑色素等差异有关[7]。大多数学者认为较好的部位是胸骨和(或)前额。关于TcB值与TSB值相关性，结论相似的有：胸骨高于前额[16]、左腿[23]等；胸骨、前额几乎一致[17，21]，均好于膝部和脚部[11]。韩树萍等领衔的协作组[26]用胸骨＋前额均值绘制小时胆红素曲线，现已被广泛应用于临床。也有分析结果显示：在光疗期间[41]或早产儿四肢出现黄疸时[18]，前额好于胸骨。Yaser等[19]发现当用于早产儿光疗决策时，肩胛间部位TcB值的敏感度(94%)及假阴性率(6%)均明显优于前额及胸骨，推测原因可能是：未结合胆红素具有亲脂性，而肩胛间部位是胎儿期脂肪沉积较早的部位之一；肩胛间部位暴露于外界光线的可能性比前额及胸骨部位相对较小。所以此处TcB值相对稳定，尤其是对于脂肪相对较少的早产儿。

　　3．仪器：

　　Ebbesen等[42]对照测定了早产儿，结果显示：TSB值中位数160μmol/L，BiliChek和JM-103测定值中位数分别低于TSB值12和67μmol/L；用光疗曲线TSB值的70%和35%分别作为这两种测定值的筛查界值，其敏感度为95%和97%；日龄及种族对JM-103测定值有一定影响，但对BiliChek测定值无明显影响。Raimondi等[20]研究显示：足月及近足月儿BiliChek和JM-103测定值与TSB的相关性(r＝0.86和0.85)好于BiliMed(r＝0.70)。但Nagar等[21]荟萃分析显示JM-103型在精确性方面好于BiliChek。Pratesi等[43]结果显示：BiliCare型和JM-103型TcB测定仪在监测白种人新生儿黄疸时相关性较好。在轻度、中度和重度黄疸状态下，BiliCare型测定值比JM-103型分别高(49.3±27.2)、(20.5±39.0)和(－16.3±39.2)μmol/L。总的来说，与目前较为广泛应用的JM-103相比，BiliChek受干扰少，与TSB的相关性高，更接近TSB，建议首选。但应注意BiliChek测的TcB值普遍略高于JM-103，故其缺点是假阳性率稍高[44]。鉴于不同型号测得的同一患儿TcB值有一定差距(甚至相差高达51.3～68.4μmol/L[7])，故建议临床上不要混用。

　　4．黄疸水平：

　　TSB越高，TSB与TcB的差值越大。无需光疗的新生儿其平均差是44.5μmol/L(前额)、49.6μmol/L(胸骨)，需要光疗的新生儿分别为82.1、88.9μmol/L[30]。当TSB≥180μmol/L时，除1例外TSB均高于JM-103测定值[44]。所以，在新生儿黄疸管理中，最重要的一项是决策黄疸水平否需要光疗，而恰在中度黄疸水平，TcB与TSB的相关性相对最好、差值相对最小。当决策重度黄疸是否需要换血时，TcB误差较大，需要依靠TSB决策[7，42]。

　　5．出生胎龄(体重)：

　　TcB已经准确可靠地广泛用于评估足月及近足月儿的TSB水平[39]。对于早产儿的研究相对较少，结论并不一致：出生胎龄(体重)越大，TcB-TSB的相关性越好[37]，差值越略小[45]。但也有学者认为：足月儿光疗后遮盖部位TcB与TSB的相关系数仅略高于早产儿(0.921对0.887)，所以出生胎龄对TcB的影响并不显著[15]。还有研究认为出生胎龄对TcB的准确性[19]及与TSB的相关性[19]均无影响。一项荟萃分析也显示在出生胎龄<32周组TcB与TSB的相关系数与全体早产儿相似[21]。

　　6．日龄：

　　Chawla等[18]的结果显示：在早产儿出生(24±6)、(72±12)h两个时间点，TcB值与TSB的相关系数分别为0.59和0.69。Romagnoli等[44]也得出结论：在出生60h后，前额TcB才能较为可靠地预测新生儿是否会发生严重的高胆红素血症。日龄越大，TcB越准确可靠[27]，故建议TcB测定仪可用于出生24h后新生儿高胆红素血症的管理。

　　7．种族(肤色)：

　　Samiee-Zafarghandy等[46]选用JM103型测定了不同肤色的新生儿的TcB与TSB，相关性均较高(r>0.9)；TcB－TSB平均差(13.3±26.4)μmol/L；浅肤色和中等肤色组的TcB值略低于TSB值，深肤色组的TcB值略高于TSB值；故作者认为，无论什么肤色，JM103型都是一个有价值的筛查工具，也应注意其准确性会受到肤色的轻微影响。Taylor等[28]分析结果也显示深肤色组的TcB值略高于其他肤色组(美国的非裔新生儿TcB-TSB的平均差高于其他种族11.5μmol/L)。Raimondi等[20]及Ebbesen等[11]发现TcB和TSB相关性也均较高，且这种相关性几乎不受肤色的影响。所以，种族(肤色)对TcB影响不大，尤其是对新型的BiliChek胆红素测定仪[42]。

　　8．其他因素(贫血、性别、伴随疾病、重复测定)：

　　血红蛋白浓度不影响TcB的准确性[11]。当TSB相同时，男婴TcB略低于女婴、健康组TcB略低于NICU组[11]。健康早产儿TcB和TSB的相关系数低于患病早产儿(0.56比0.82)[37]。从与TSB的相关性角度来说，重复测定2次的均值好于仅单次测定值，与重复测定3次的均值一致[16]。Kitsommart等[31]研究了足月及近足月儿的TcB，重复测量3次的均值、单次测定值与TSB的相关系数为0.80、0.76，平均差为－17.0、－20.0μmol/L。所以重复测量2～3次的均值的准确性及相关性好于单次测定值。

　　四、总结

　　TcB与TSB成线性正相关性，中度黄疸时TcB常略低于TSB。相关性及差值的主要影响因素是光疗，其次是测定部位、仪器、黄疸水平、胎龄、日龄等。故TcB相对最准确地替代TSB指导新生儿黄疸管理的理想条件是：监测遮盖部位(光疗时)、胸骨和前额部位、BiliChek型测定仪、中度黄疸水平、足月儿、出生24h后。尽管TcB受到诸多因素的轻微影响，在非理想条件下有一定的局限性，但因其及时、动态、无创、便捷和经济等优点，目前仍是替代TSB指导新生儿黄疸管理的首选方法。