2017 ACC最前沿：透过现象看本质——深度解析FOURIER研究

　　华盛顿时间3月17日上午，在美国心脏学学会（ACC）年会上公布了FOURIER研究结果，该研究为PCSK9抑制剂的首个临床终点试验，之前在宣布获得阳性结果之时就已引起广泛关注。研究公布之后，上海交通大学医学院附属瑞金医院施仲伟教授从试验设计角度对该研究做出了解读，并简要分析了试验将可能对临床产生的影响。

　　一、还原FOURIER研究真实面貌

　　1.试验目的：旨在评价在优化他汀治疗的基础上加用PCSK9抑制剂evolocumab是否能够进一步降低心血管事件。

　　2.研究人群：27,564例年龄40～85岁，存在心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病，且优化他汀治疗基础上LDL-C仍≥70mg/dl或非HDL-C仍≥100mg/dl的患者。

　　3.入选人群他汀药物使用情况：优化他汀治疗的定义为至少20mg的阿托伐他汀或等同强度的其他他汀。69%的患者接受了高强度他汀治疗，30%接受了中等强度他汀治疗，5%接受了依折麦布治疗。

　　4.试验设计：FOURIER研究是一项有49个国家（包括中国）参加的Ⅲ期、随机双盲、安慰剂平行对照试验。入选27,564例患者。将患者随机分组，一组接受evolocumab皮下注射，每两周140mg或每月420mg注射一次；另一组接受安慰剂皮下注射，每两周或每月注射一次。研究持续到至少1630例患者发生主要二级终点心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）。

　　5.研究主要复合终点（心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建）与关键性的二级终点（心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中）均达到阳性结果。未发现新的安全性问题。

　　二、FOURIER研究的临床意义

　　1.FOURIER研究是PCSK9抑制剂的首个大型临床终点试验，应当说是PCSK9抑制剂的里程碑研究，为特殊人群降脂治疗以及基础科研方向提供了更多思路。

　　2.同时也引发了在高危和极高危患者中LDL-C靶目标值到底应该降到多低的探讨。在FOURIER研究中，LDL-C降低到平均30mg/dl，仍然可以带来进一步的临床获益。这不仅提示了强化降脂的安全性，更是再次证实了2016欧洲血脂管理指南提倡的LDL-C水平越低越好的理念，为今后LDL-C靶目标值的设定提供了新的依据。

　　3.Fourier研究是在优化他汀治疗的基础加上PCSK9抑制剂治疗，其中69％的患者接受高强度他汀治疗，最后结果显示这部分患者有持续获益。因此，再次证明强化他汀治疗理念是安全的，应该坚持长期高强度他汀治疗理念。正如现场的另外一位专家精炼且精准的点评“lowerisbetterforlonger”（“长期低些更好”）。

　　三、FOURIER研究的临床局限性

　　1.入选人群局限性限制了研究对临床实践的影响。FOURIER研究入选的是经过优化他汀治疗的高危和极高危人群，包括心肌梗死（MI）、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病患者，且他汀治疗后LDL-C水平仍然高于70mg/dl。这部分人群是在接受他汀规范治疗的基础上，进行了PCSK9抑制干预。目前我国他汀规范使用情况令人堪忧，对于中国的ASCVD一级／二级预防面临的问题，主要是如何更好地规范他汀治疗，绝大多数中国患者在使用中等强度或高强度他汀治疗后能使LDL-C达标，因此并不需要加用非他汀类降脂药物，更没有必要优先地去考虑尝试新型降脂药物。因此，FOURIER研究虽然科学价值很高，但对于中国血脂治疗临床实践的影响有限。

　　2.PCSK9抑制剂的其他因素也限制了FOURIER研究对临床的影响价值。PCSK9抑制剂目前尚未进入中国，在欧美国家批准的适应证也很局限，主要用于家族性高胆固醇血症患者。FOURIER研究结果发表后，evolocumab是否能够获得新的适应证，是否能够用于接受最大可耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍不能达标或者他汀不能耐受的患者，专家意见还不一致，需要大量的论证。PCSK9抑制剂是否适合广泛应用到临床所面临的另一个巨大挑战就是其昂贵的价格。目前研究已经证实从降低远期心血管事件的角度而言，高强度他汀治疗的药物成本效益比最合理。而PCSK9抑制剂目前每年45,000～100,000美金的花费，其药物经济学面临很大的挑战。最后，PCSK9抑制剂目前只完成了一项大型临床试验，其循征依据的强度还远远不能与他汀类药物相比较，PCSK9抑制剂长期使用的安全性，也还需要更多的研究加以验证。