美国GAIN法案对抗生素开发的激励效果的“阶段性验收”

　　一、GAIN法案诞生的背景

　　根据美国疾病预防控制中心（简称CDC）2013报告，美国每年新增耐药菌致感染性疾病病例数超200万例，其中2.3万余人因此死亡，对新型抗生素的需求日益迫切。然而，新抗生素的研发耗时长（8~15年）、花费大（约8亿美元），研发成本高；与慢性疾病治疗用药相比，抗生素的用药时间短，商业回报率低，且饱受仿制药的竞争；此外，细菌的耐药性与日俱增，制药公司投入巨大的人力、物力、财力后所面对的市场收益前景却具有太多的不确定性；加之以激励政策的缺乏，使大多数制药企业对抗生素的开发敬而远之，原先从事抗生素开发的制药企业也纷纷缩减抗生素的研发管线，从而导致FDA批准的新抗生素数量不断减少。上世纪80年代与90年代，FDA先后分别批准了29种、23种新型全身性抗生素，而本世纪的第一个十年内，这一数字骤降至9种。

　　在此背景下，美国参议院于2012年6月26日审议通过FDASafetyandInnovationAct（《FDA安全与创新法案》，简称FDASIA），并将GAIN法案写入第八部分，旨在激励制药公司和生物技术参与创新型抗生素的研发，用以治疗耐药菌所致的严重感染性疾病。

　　二、核心内容-QIDP

　　GAIN法案激励抗生素研发的主要措施就是通过QIDP认证，给予制药企业5年的市场独占权，同使给予其优先审评（PriorityReview）与快速通道的待遇，从而将FDA审评时间从原先的10个月缩减至6个月，并提高企业在申报过程中与FDA的沟通效率。

　　QIDP全称”QualifiedInfectiousDiseaseProduct”，中文翻译为“合格感染疾病产品”，获得QIDP资格是享受GAIN法案诸多激励政策的必备条件。QIDP是指用于治疗严重或威胁生命的感染性疾病的人用抗菌药和抗真菌药，包括以下原因引起的疾病：①抗菌或抗真菌耐药病菌，包括新的或新发传染病的病原体；②符合条件的病原体（QualifiedPathogens，QPs），是指由FDA确认并列举的严重危害公众健康的病原体，FDA最新的QPs包括（2014年7月更新）：不动杆菌属、曲霉菌属、洋葱伯克氏菌、空肠弯曲菌、念珠菌、难辨梭状芽孢杆菌肠杆菌科、肠球菌属、结核分枝杆菌复合物、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、非结核性分枝杆菌、假单胞菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、霍乱孤菌、球孢子菌属、隐球菌属、幽门螺杆菌。

　　三、GAIN法案对抗生素开发的激励效果

　　1.已批准的品种

　　2.独占权vs专利权

　　商业利益永远是企业创新最原始的动力，而市场垄断则是企业实现商业利益最大的有效途径之一。通过QIDP认证的抗生素，上市后可以在Hatch-Waxman法案所授予的独占权（通常是NCE）基础上再享有5年额外的市场独占权。独占权与专利权保护期重叠，两者在原研方实施其市场垄断的过程中的贡献不尽相同。2012年6月以来FDA批准的新药根据Hatch-Waxman法案与GAIN法案所享受的市场独占权以及专利保护期如下表所示。

　　就市场独占权而言，2013年以来FDA批准的抗生素中受益最大的是Dalbavancin和Oritavancin。根据ThomsonReuters报告的信息，dalbavancin的化合物专利为US5750509，该专利的优先权日期为1991年7月29日。Espacenet记录的该专利最后一条法律状态为2009年9月28日的缴费。该药启动NDA申报时其化合物专利已经失效，不能再申请延期。虽然VicuronPharmaceuticals，Inc而后申请了多个组合物专利，其中US7119061与US7115564的优先权日期为2002年11月18日，将于2023年11月24日失效，但众所周知的是，组合物专利对市场垄断保护作用有限，极易被仿制药生产方所规避或无效。有了NCE与GAIN法案所授予的独占权，可使原研在2024年6月20日之前安享市场垄断，不用担心其他公司会分一杯羹。

　　而就Oritavancin而言，OrangeBook中虽然收录了其化合物专利US5840684，但该专利即使在获得延期后也将于2017年11月24日失效，在获得了NCE与GAIN法案授予的市场独占权后，原研方该药上市后美国市场的垄断时间从3年延长至10年。

　　Tedizolid、他唑巴坦/Ceftolozane复方中的Ceftolozane与Avibactam/头孢他啶复方中的Avibactam均享受较长的物质专利保护期，因此NCE与GAIN法案所授予的独占权对原研方防止仿制药进入市场的贡献不大。当然，物质专利被无效的情况除外。

　　3.已获批准的QIDPs的研发历史与上市后表现

　　前述已获批准的QIDPs研发历程大都较为坎坷，其开发权与/或销售权几经易手。同时，由于上市时间均较短，市场销售额信息尚不全面，因此下文通过整理相关药物的研发历程，简单分析了转让、并构等商业行为背后的药品价值。