mCRPC药物研究：找对评估标准方可获益更多

　　转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）药物研究

　　找对评估标准方可获益更多

　　前列腺癌是世界范围内男性常见的第二大肿瘤，多数患者首次确诊时为局限期且能获得及时治疗，但仍有很多患者会出现转移或在初诊时便为转移性病灶，这些患者的基础治疗为以药物或手术治疗为手段的雄激素去势治疗。尽管这种治疗初始对大多数患者有效，但去势抵抗仍然不可避免地出现在众多患者中。凝集素（Clusterin）蛋白在包括前列腺癌等多数肿瘤中高表达，并通过相关生物学机制，阻碍细胞凋亡，与治疗抵抗相关。

　　3月7日，《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）在线发表了一项多中心、开放标签的Ⅲ期临床对照研究（SYNERGY研究）。这项研究对比了clusterin的拮抗剂custirsen（二代反义寡核苷酸，与Clusterin的mRNA相结合抑制其转录）与转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者标准治疗方案（多西他赛＋泼尼松）联合，对比单纯化疗在患者中的生存获益。尽管custirsen的Ⅰ期和Ⅱ期研究都得到了阳性结果，但是，Ⅲ期研究结果却不尽如人意，没有获得生存获益。为了能更好地理解这项药物治疗研究的启示，我们邀请到复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科的朱耀医生，对研究进行解读，与全国读者分享体会。

　　Custirsen主要研究结果

　　研究纳入84例mCRPC患者，以1：1比例随机分配至custirsen联合多西他赛＋泼尼松组（A组）和多西他赛＋泼尼松组（B组）。主要研究终点为前列腺特异抗原（PSA）下降超过基线水平的50%。研究显示，A组与B组PSA下降比例为58%对54%；次要研究终点客观反映率（ORR）为19%对25%；中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为7.3个月对6.1个月和23.8个月对16.9个月。研究认为联合用药患者可以耐受并与生存获益相关。

　　SYNERGY研究结果：

　　研究纳入2010年10月~2012年11月期间共1022例mCRPC患者，510例进入custirsen联合多西他赛＋泼尼松组，512例进入多西他赛＋泼尼松组。主要研究终点为意向治疗人群中评估的OS。研究结果显示，两组患者的OS并无显著差异，为23.4个月对22个月（H=0.93，P=0.415）。不良治疗反应为3级中性粒细胞减少症（13%对6%），3级发热性中性粒细胞减少症（10%对6%）。研究认为，联合custirsen作为一线治疗方案，并不能显著延长mCRPC患者的OS。

　　中国专家点评

　　mCRPC化疗增效剂custirsen研究失败的启示

　　多西他赛和卡巴他塞是晚期前列腺癌的重要治疗手段，虽然2004年多西他赛就已经被证实能够为mCRPC患者带来显著生存获益，但仅有2个月的OS期延长显然无法令人满意。因此，针对化疗耐药的研究成为mCRPC领域的关注热点。Clusterin是一种抗凋亡蛋白，在化疗耐药的肿瘤中显著上调，针对Clusterin的靶向抑制剂custirsen在基础研究中能够显著提升化疗效果。2010年，JClinOncol首先报道了custirsen联合化疗的Ⅱ期临床结果，联合custirsen组中位OS达到23.8个月，显著优于单用化疗组的16.9个月。如此显著的生存获益使得custirsen迅速进入两个大型Ⅲ期临床研究：SYNERGY研究，custirsen联合多西他赛一线治疗mCRPC；AFFINITY研究，custirsen联合卡巴他赛治疗一线化疗失败的mCRPC。

　　3月初，LancetOncol全文发表了SYNERGY研究的最终结果，custirsen联合多西他赛组与单独多西他赛化疗组OS比较没有显著差异（P=0.415）。而且，联合治疗组的副作用比单独多西他赛化疗组还更为常见，这一阴性研究结果否定了前期基础和Ⅱ期临床研究结果，证实化疗增效剂custirsen并不能延长晚期mCRPC患者的OS期。Custirsen的阴性研究结果再次证明——随机对照Ⅲ期临床研究才是检验药物有效与否的“终审法官”。对照失败的custirsen和2010年以来获批的新兴药物，我们能看到以下一些启示。

　　我们对于前列腺癌耐药机制仍知之甚少。

　　首先，晚期肿瘤复杂，肿瘤耐药往往由多种机制所致；其次，近年针对mCRPC的高通量测序揭示了患者之间存在显著差异。因此，针对单靶点的治疗有可能在基础研究或小规模的Ⅱ期临床研究中得到漂亮的数据，而在大规模患者群体是否具有普适性却难以确定。目前来看，雄激素受体仍然是前列腺癌最具有普遍性的关键驱动基因，针对雄激素受体通路研发的阿比特龙和恩杂鲁胺都得到了临床研究数据的认可，而Clusterin和其他众多可能的驱动基因则纷纷倒在了药物研发的道路上。

　　晚期前列腺癌的临床研究更期待精准医学的介入。

　　2015年TOPARP-A研究数据显示，对于存在DNA修复基因缺陷的前列腺癌患者，靶向治疗（olaparib）能使患者显著获益。基于特定靶点的治疗分组，将总体缓解率由33%提升至88%，提示治疗也应该和肿瘤本身特点相对应。因此，custirsen的研究失败也可能是没有选择Clusterin驱动耐药的前列腺癌，使得药物的疗效淹没在混杂的整体人群中。我们期待custirsen的亚组分析结果能够进一步提示晚期前列腺癌的潜在差异，引导更好的研究设计。

　　前列腺癌的Ⅱ期研究需要有更为“可靠”的研究终点。

　　在custirsen的Ⅱ期临床研究中，联合治疗组的OS期较单纯化疗组显著延长（23.8个月对16.9个月），然而依据实体瘤评估标准RECIST来看联合治疗组的肿瘤缓解率却低于单纯化疗组（19%对25%）。这两个不一致的数据对比提示：Ⅱ期临床研究中custirsen的阳性OS数据也许并非反映出联合治疗的优势，而可能是受到后续治疗的影响。因此在mCRPC的临床研究中，从Ⅱ期过渡到Ⅲ期研究，需要更为坚实的临床获益，即从简单的PSA，到肿瘤大小的RECIST，以及长期的PFS和OS数据，才能避免耗费巨大的人力物力去验证“假阳性”的Ⅱ期结果。

　　mCRPC长期生存数据的更新。

　　2004年，TAX327研究首次证实了多西他赛3周方案能够延长mCRPC患者的生存期，最终的数据分析证实此类患者的中位生存期为19.2个月，18.6%的患者生存期＞3年。SYNERGY的入组人群和TAX327研究较为类似，不同之处在于患者在化疗失效后有54%接受了阿比特龙、20%接受恩杂鲁胺、18%接受卡巴他赛，这都是已经被证实有效的新型药物。可以看到，在多种药物序贯治疗下，mCRPC患者中位OS期接近24个月，约25%的患者生存期＞3年。

　　总之，custirsen研究的阴性结果再次提示了晚期前列腺癌治疗的艰巨性。虽然从2010年起，众多新兴药物兴起，使得晚期前列腺癌的中位OS期可达5年以上，然而治疗的方向主要集中在新型内分泌治疗和化疗的早期应用，在新的领域并没有显著突破。随着更多精准医学数据的涌现，无论对于药物研究和试验设计都需要面对“n=1”的模式转换，期待能对前列腺癌的治疗带来新的希望。

　　同期述评

　　前列腺癌药物研究的疗效标准

　　针对SYNERGY研究，来自美国伯明翰综合癌症中心、阿拉巴马大学的森帕伍德（GuruSonpavde）和杜克癌症研究所的阿姆斯特朗（AndrewJArmstrong），就研究终点的设计对研究结果的影响，进行了中肯的建议。在点评中，他们认为，SYNERGY研究结果提示了一个重要问题：在进行昂贵的临床Ⅲ期研究之前，是否应在Ⅱ期临床研究中寻找疗效相关的更客观的指标？

　　在前期的Ⅱ期研究中，PSA被认定为主要研究终点并认为custirsen的应用有效（58%对54%），但却没有比较包括生存在内的其他次要研究终点。由于很多mCRPC患者存在不可测量病灶，会成为肿瘤治疗反应评估的障碍，因此，ORR经常不被用作mCRPCⅡ期研究主要终点。而在mCRPC药物研究中，他们认为需要更具前瞻性和可控的数据来评估药物的ORR。在Ⅱ期研究中，如果能设定更严格的评估标准（既有ORR研究数据为19%对25%），或许可能会决定放弃Ⅲ期研究。

　　他们建议，对于mCRPC，非细胞毒作用生物制剂和免疫治疗制剂的研究，还是应更加注重评估ORR及其药物的持续性。