C3肾小球病研究新进展

　　肾小球病(C3G)是一类由于补体旁路途径(AP)遗传性或获得性调节缺陷而引起补体C3在肾小球异常沉积的疾病。根据电子显微镜致密物沉积部位的不同，主要可分为致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)。本文就该病的临床、病理特征以及诊断和治疗要点进行了概述。

　　肾脏病理特征

　　C3G的病理学定义：免疫荧光下补体C3明显沉积，且C3免疫荧光的强度至少较其他免疫球蛋白荧光强度≥2＋，且排除感染后肾小球肾炎及其他肾小球病后方可诊断。C3G主要亚型包括C3GN、DDD及CFHR5。

　　C3GN

　　C3GN电镜下表现为大多数电子致密物沉积于肾小球系膜区和内皮下，偶见于基膜内和上皮侧。免疫荧光可见C3沿肾小球毛细血管襻及系膜区非连续性沉积，上皮侧可见"驼峰样"沉积。C3GN光镜表现多样，大部分患者光镜表现符合MPGN，但是也有部分病例表现为电子致密物在毛细血管袢内皮下或系膜区的沉积，无明显增生的表现。C3GN的患者根据病理改变的不同，分为2种不同类型：一种是MPGN型，主要表现为系膜增生，伴有系膜下、内皮下致密物沉积，少见有上皮下沉积，可见"双轨征"，系膜基质结节状沉积。另一种特殊的病理表现为非MPGN型，即系膜区及上皮下致密物沉积，无内皮下C3沉积及系膜增生。

　　DDD

　　DDD患者电镜下特征为GBM内连续或间断性的高密度电子致密物沉积，也可见于系膜区、血管球囊和小管基底膜处。免疫荧光可见补体C3沿毛细血管袢呈缎带样或在系膜区沉积。DDD病理改变多样，最常见的病变类型为MPGN(43.8%)，系膜增生GN占到28.1%，血管内皮下增生GN为18.8%，急性渗出性和新月体性分别为18.8%和9.4%。与其他类型相比，MPGN患者局灶性硬化、间质炎症和足细胞消失病变更明显。

　　CFHR5

　　补体H因子相关蛋白5肾病(CFHR5)是一种常染色体显性遗传的C3GN亚型，其光镜和荧光染色的特征与C3GN相似，光镜表现为系膜增生或膜性增生，电镜下可见典型的内皮下及系膜区致密物沉积，偶见上皮下沉积。

　　临床特征

　　C3G的临床表现各异，常表现为无症状的血尿、蛋白尿，或肾炎综合症、肾病综合征，甚至出现肾功能不全。研究显示DDD和C3GN临床表现存在一定差异。与DDD相比，C3GN的临床表现缺乏特异性，无明显脂代谢异常的发生，但是一小部分患者有可能出现单克隆丙种球蛋白病。

　　C3GN预后相对DDD患者较好，进展至ESRD的风险较低。CFHR5患者可表现为微量蛋白尿、镜下或肉眼血尿，与IgA肾病的临床表现相似，但血清C3水平基本正常，提示C3的过度激活仅存在于肾小球内。CFHR5患者进展至ESRD者多见于儿童，尤其是男性。

　　诊断及鉴别诊断

　　出现以下临床特征的患者应考虑C3G：⑴肾炎综合征；⑵肾病综合征；⑶蛋白尿或血尿；⑷不明原因的肾功能下降。血清C3水平降低时本病的主要特征，但应排除链球菌感染后肾小球肾炎(PIGN)的可能性。通常情况下，PIGN的C3水平在8～12周内可恢复至正常。C3G确诊仍需依靠肾脏病理活检。DDD和C3GN的主要区别在于DDD患者电镜下电子致密物主要沉积于肾小球基底膜，而C3GN主要沉积于毛细血管襻内皮下和(或)系膜区。

　　治疗

　　支持治疗

　　血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)作为一线用药，可降低血压及尿蛋白对肾脏具有保护作用。研究发现MPGN的患者使用ACEI或ARB后，肾脏存活率升高。同时，联合使用ACEI/ARB和免疫抑制剂的疗效较单独使用这二者较好。

　　免疫抑制剂治疗

　　目前对C3G免疫抑制治疗的研究暂无随机对照实验。回顾性研究发现霉酚酸酯(MMF)或利妥昔单抗治疗不能改变C3G患者的肾脏存活率。而激素治疗只对部分的C3GN患者有效，对DDD患者无反应。KDIGO指南建议特发性MPGN的成年人或儿童伴有肾炎综合征且肾功能进行性下降者，可以口服环磷酰胺或MMF，联合低剂量的糖皮质激素治疗至少6个月。对于MMF或利妥昔单抗降C3NeF治疗的疗效，目前研究尚无定论。

　　血浆置换

　　血浆置换治疗适用于DDD患者，对C3GN的患者无效。C3NeF阳性的DDD患者，血浆置换治疗后患者肾功能完全恢复。CFHR2/CFHR5异常引起的DDD患者中，血浆置换在初期可以有效降低异常蛋白水平，但一段时间后补体又会重新激活。

　　依库丽单抗

　　补体C5的释放在肾脏纤维化过程中起着关键作用，依库丽单抗作为抗补体C5的单克隆抗体，已用于夜间阵发性血红蛋白尿及溶血性尿毒综合征(HUS)的治疗。依库丽单抗对DDD和C3GN患者的疗效无明显差异，目前研究发现依库丽单抗治疗C3G存在不同的疗效反映，大部分的报道提示患者临床症状改善，但需要进一步的大规模前瞻性临床研究来指导依库丽单抗在C3G患者中的应用。

　　可溶性CR1治疗

　　可溶性补体受体1(CR1)是存在于很多细胞表面的一种糖蛋白，通过补体因子I来介导C3b裂解的辅助因子，同时可以调节C3和C5转化酶的活性。一期临床实验发现可溶性CR1可以预防APC3转化酶的紊乱，包括C3NF阴性的患者；此外，CR1还能恢复成年和儿童体内的血清C3水平，减少C3在肾小球内的沉积。CR1或可用于DDD和C3GN患者治疗，但仍需要进一步的临床研究。

　　肝脏移植

　　由于CHF、CFI、CFB和C3主要是在肝脏内合成，这类患者肾移植后血栓形成和复发的风险高，因此肝移植能够更好的纠正补体蛋白的异常。为更好的预防围手术期肝衰竭的发生，通常患者手术前需要进行血浆置换或依库利单抗的治疗。但是目前肝移植主要应用于aHUS的患者，是否同样适用于C3G患者暂无研究证明。