从基础到临床——药物止血再认识

　　2017年1月7日，由辽宁远大诺康生物制药有限公司主办的“药物止血再认识专家研讨会”在北京召开。会议由中国工程院院士、苏州大学附属第一医院阮长耿教授主持，来自血液科、消化科、急诊科、超声医学科、耳鼻喉科、神经外科、普外科、泌尿外科、血管外科、麻醉科等多个领域的专家齐聚一堂，就药物止血的进展、止血药物对临床工作的价值及如何合理应用止血药物等话题进行深入解读与研讨。本次会议从基础药理、分子病理及临床研究等多角度出发，对药物止血尤其是矛头蝮蛇血凝酶进行了全面研讨，增进了大家对这一学术领域的了解与认识。此次研讨会对于临床合理应用矛头蝮蛇血凝酶起到了指导性作用。以下整理专家报告中的精彩内容与读者分享。

　　领域进展

　　合理应用止血药物，加强新药研发

　　大会伊始，苏州大学附属第一医院血液科王兆钺教授对止血药物分类及作用机制进行了介绍。他指出，对出血性疾病，应按出血的原因、部位与严重程度选用手术、输血或药物治疗。其中，各种止血药作用机理不同，应根据病因选用合适的止血药及剂量。矛头蝮蛇血凝酶是临床广泛应用的止血药，可用于外科手术及多数出血性疾病的止血治疗。由于矛头蝮蛇血凝酶主要通过促进纤维蛋白原脱A肽形成可溶性纤维蛋白I多聚体（FIp）起作用，形成的纤维蛋白易被纤溶酶降解，因此不会诱发静脉血栓形成，这正是矛头蝮蛇血凝酶独特的药理作用机制及临床优势。

　　王教授指出，近年来抗血小板及抗凝药物研发均有显著进展，但止血药物研发相对滞后，研究新的、有效且安全的止血药物是目前的一项重要任务。

　　机制探索

　　矛头蝮蛇血凝酶加强生理性止血，安全性好

　　首都医科大学金有豫教授介绍，蛇毒类血凝酶从上世纪八九十年代开始在国内用于临床。对于这一类药物，首先需与凝血酶区分。凝血酶是机体固有的凝血因子之一，但血凝酶为类凝血酶。两者作用相似，但靶点不同。金教授强调，对于蛇毒制剂的命名，应注明其作用及源自于何种毒蛇，这样有助于临床上更好的区分和应用。

　　矛头蝮蛇血凝酶是蛇毒类血凝酶的一种，其可使纤维蛋白原α链上的精16-甘17键处降解，生成可溶性的纤维蛋白I单体（FIm），并聚合形成FIp。FIp能促进血管破损处的血小板聚集，加速血小板止血栓的形成，从而促进血管破损处的初期止血效应。

　　目前已证实，矛头蝮蛇血凝酶止血的有效性和安全性均较好，能更快、更有效地降解纤维蛋白原，且形成的纤维蛋白易被纤溶酶降解，不会导致血栓并发症的发生。

　　基础研究

　　矛头蝮蛇血凝酶局部止血效果确切，促进创伤愈合

　　安徽医科大学附属第二医院普外科万圣云教授指出，在临床上，术中和内镜操作及术后微小血管出渗血值得关注，热力和药物止血是临床常用的止血方式。万教授开展的基础研究表明，矛头蝮蛇血凝酶在兔颈动脉外膜剥离微小血管出渗血模型中的局部止血效果确切，是一种安全、高效的止血方法。研究还显示，矛头蝮蛇血凝酶对微小血管出渗血止血后的血管修复效果与盐水纱布相当，而电灼止血常加重血管损伤程度，不利于远期修复。

　　北京大学医学部病理学系田新霞教授的最新研究则从分子病理角度探索了矛头蝮蛇血凝酶对创伤愈合的影响。研究结果显示，矛头蝮蛇血凝酶可刺激血管及细胞增生而促进伤口愈合，这可能是通过刺激血管生成素2（Ang2）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）-α、肿瘤坏死因子（TNF）-α等的表达来实现。本研究具有开创性的意义，相应论文将在国际期刊上发表。

　　临床应用

　　矛头蝮蛇血凝酶减少围术期出血，无血栓形成风险

　　急诊科

　　非创伤性出血是急诊常见的死亡原因之一，占总体死亡病例的4.9%~10.3%，主要包括颅脑出血、消化道出血、呼吸道咯血等。药物治疗是这类患者的一线选择。陆军总医院急诊科周荣斌教授指出，对于非创伤性出血，临床需要个性化的药品来解决下述问题：病因未探明的紧急止血、针对病因治疗无法即刻或快速止血、大面积渗血无法采用机械止血、止血处理后仍有渗血或迟发性出血以及如何预防或减少诊疗中的出血风险。

　　目前已证实，矛头蝮蛇血凝酶可加速和巩固生理性止血过程，止血效果显著；在正常血管内不形成血栓，具有良好安全性；可全身或局部应用，满足急诊止血多样化的需求。荟萃分析表明，矛头蝮蛇血凝酶静脉或肌肉注射可显著缩短止血时间，减少术中出血；与质子泵抑制剂等联合应用可缩短出血时间，提升止血效果。同时，内镜下矛头蝮蛇血凝酶与肾上腺素联合或单独局部注射可提高止血效率，减少再出血和不良反应发生率；通过气管内管滴入可减少新生儿肺出血，改善疾病预后。

　　神经外科

　　中南大学湘雅二院神经外科蒋宇钢教授介绍，神经外科手术部位出血或再出血可导致患者颅内压升高、脑水肿，甚至危及生命。《神经外科围手术期出血防治的专家共识》指出，颅脑微小血管分布丰富，合理使用止血药是围术期出血防治的必须，也是手术成功的重要因素。注射用矛头蝮蛇血凝酶是止血效果非常受认可的止血药，其可在血管破损处加速生理性止血，安全性良好，在围手术期静脉、肌肉注射或局部使用，可预防和减少术中及术后出血。蒋宇钢教授通过病例及相关临床研究分享证实矛头蝮蛇血凝酶可减少围手术期出渗血和异体输血量，并可降低术后二次出血、颅内血肿等并发症发生风险。基于此，《神经外科围手术期出血防治的专家共识》和《临床路径释义神经外科分册》推荐在颅脑肿瘤切除术围手术期使用矛头蝮蛇血凝酶。

　　超声医学科

　　腹部钝性伤是40岁以下人群最主要的死亡原因之一。解放军总医院超声医学科罗渝昆教授介绍，我国实质脏器创伤的非手术治疗率远低于发达国家水平，需要充分发挥微创治疗、药物止血等治疗方式的积极作用。罗教授研究团队进行的基础研究表明，经超声造影引导在实质脏器创伤处注射矛头蝮蛇血凝酶可使创伤灶局部形成血凝块，达到止血治疗目的；尤其对微小血管（直径＜2mm）出渗血有确切的止血效果，与射频止血相比止血更快，而且不会造成明显的组织损伤。同样，临床研究证实，通过局部注射矛头蝮蛇血凝酶可实现对肝、脾、肾等实质脏器创伤及出血的有效治疗，降低手术治疗率，且与手术治疗相比费用更低。

　　骨科

　　在讨论中还提到了矛头蝮蛇血凝酶在骨科的应用。专家指出，骨科大手术患者术后血栓发生风险高，临床常给予低分子肝素预防。对于此类患者，建议采用序贯治疗——术前给予矛头蝮蛇血凝酶、术后6小时后给予抗凝药，既可减少围术期出血，也不增加血栓风险。

　　蛇毒类血凝酶是临床常用的止血药，在本次会议中，与会专家针对这一类药物，特别是矛头蝮蛇血凝酶的作用机制、基础研究及其在各个科室如急诊、神经外科、超声科等的应用进行了深入研讨，加深了与会者对这一药物的全面认识。矛头蝮蛇血凝酶通过加速生理性止血过程，有效止血，且无血栓形成风险，是临床止血的优选药物。