抗PD-1单克隆抗体治疗经典型HL的研究进展

　　PD-1/PD-L1免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来控制癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。

　　经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种单克隆B细胞淋巴瘤，新诊断限制期cHL患者经标准治疗后5年无进展生存率（PFS）为83–98%，晚期cHL患者的5年PFS为71–86%。挽救化疗后行自体干细胞移植（ASCT）可使化疗敏感性疾病患者5年PFS为50%-60%，原发难治性患者5年PFS为40–45%。鉴于移植时存在一些高危因素，几乎一半的患者在大剂量化疗联合ASCT后仍会复发。

　　近年来，兴起的癌症免疫疗法研究为人类征服癌症这一疾病带来了新的希望，其中联合免疫疗法倍受关注。PD-1/PD-L1免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来控制癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。

　　抗PD-1单克隆抗体

　　Nivolumab

　　Nivolumab是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，最初被证实具有单药抗肿瘤活性。基于两项试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了nivolumab治疗经治的晚期非小细胞肺癌和未经治且不能手术的III期–IV期黑色素瘤，治疗剂量为每2周3mg/kg。

　　微环境对维持RS细胞的生存与增殖非常重要，免疫细胞浸润中存在耐受性T细胞，以及RS细胞PD-L1过表达。基于此，研究人员探讨了nivolumab单药治疗复发/难治性cHL的疗效。2015年ASH年会公布了该研究结果。23名cHL患者在第1周和第4周接受了3mg/kg的nivolumab单药治疗，随后每2周一次，直至疾病进展或CR或最多治疗2年。ORR为87%，CR为26%；78%患者发生了2-3级药物相关毒性事件，最常见的是皮疹和血小板减少，12名患者发生了3/4级不良反应，但4级不良反应与研究药物无关，并且药物相关毒性发生率不会随着治疗时间的延长而增加。对10名cHL患者的综合评估显示，PD-L1/PD-L2基因的拷贝数增加、RS细胞上PD-L1和PD-L2过表达，活化的JAK/STAT信号以及浸润T细胞的低PD-1水平。这些结果促进了FDA授予nivolumab治疗复发/难治性cHL的突破性疗法审批，验证性2期试验目前正在进行。

　　Pembrolizumab

　　Pembrolizumab是一种实验性、选择性、人源化抗PD-1单克隆抗体，与nivolumab类似，旨在阻断T细胞表面PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，以重新激活抗肿瘤免疫；但pembrolizumab对PD-1更具亲和力。目前，FDA也批准了pembrolizumab治疗对其它药物不再响应的复发/难治性黑色素瘤，以及PD-L1表达和标准治疗失败的转移性非小细胞肺癌。

　　基于黑色素瘤患者和非小细胞型肺癌患者对pembrolizumab的治疗响应，研究人员开展了一项开放性多中心1b试验，旨在探讨pembrolizumab治疗血液肿瘤的疗效。该试验的最新分析数据显示，纳入分析的31名患者（中位年龄32岁）接受了10mg/kg的pembrolizumab单药治疗，每2周一次，直至疾病进展或产生不耐受的毒性或达到2年。结果显示，12周ORR为65%；先前ASCT治疗失败的患者的ORR为73%，而不适宜或拒绝移植的患者为44%，但治疗时的疾病进展率却高于前者；12周时响应率为80%，24周时PFS为69%，中位响应时间未达；6%的患者因毒性中止试验，39%疾病进展。

　　整体而言，pembrolizumab方案耐受性好。最常见的不良反应是甲状腺功能减退症、腹泻和肺炎。11名患者肿瘤组织的免疫组化分析显示，10名患者的PD-L1阳性且PD-L2也为阳性；外周血免疫表型分析显示，循环CD4+和CD8+T细胞和自然杀伤细胞的绝对数量增加；另外，基因表达研究显示pembrolizumab促进了γ-干扰素和其他途径的激活。

　　虽然，部分复发/难治性cHL患者对pembrolizumab易耐受，但也会发生一系列免疫不良反应，因此应根据不良反应的严重程度给予密切观察/支持性治疗、类固醇或推迟治疗。为了降低不良反应的发病率以及免疫疗法的高额费用，研究人员正在探讨低剂量/短疗程的pembrolizumab治疗该类患者的疗效。

　　抗PD-1单抗联合其它药物

　　一方面，研究人员正在获取pembrolizumab单药治疗移植后复发/难治性cHL患者有效性和安全性更成熟的证据，另一方面也在评估pembrolizumab作为ASCT前挽救疗法或与其它药物联合治疗这类患者的疗效。

　　免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors）联合常规化疗的基本原理是增强抗肿瘤活性，巩固化疗响应，不明显增加毒性。截至目前，还没有可用性数据能够明确“免疫检查点抑制剂应该在常规化疗前使用，还是常规化疗期间或之后使用？”积极招募和进一步开展试验将很有可解决这一问题。

　　另外一个值得关注的研究领域就是，同时或依次给予不同免疫检查点抑制剂的联合方案能否将抗肿瘤响应发挥到最大化？针对这一问题，研究人员已经在经nivolumab和ipilimumab治疗后的黑色素瘤患者中进行了探讨，虽然联合方案组PFS更长，但毒性事件发生率也明显更高。

　　相关临床前和临床试验一直在探讨免疫检查点抑制剂在免疫调节剂和靶向联合方案治疗血液恶性肿瘤中的作用。来那度胺是一种免疫调节药物，治疗复发/难治性cHL单药活性好，ORR为14%-50%。在相关研究中，复发性低级B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受来那度胺联合利妥西单抗治疗后，外周血中CD8+T细胞、PD-1+T细胞和NK细胞增加以及Tregs减少，这就为来那度胺联合检查点抑制剂提供了理论基础。目前，研究人员正在评估pembrolizumab联合来那度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效，以及来那度胺联合ipilimumab治疗异基因或ASCT移植后淋巴恶性肿瘤的疗效。

　　临床前研究已经证明，BCR信号通路如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、Lck/Yes新型酪氨酸激酶（Lyn）和脾酪氨酸激酶（SYK）的异质性表达，以及BCR下游通路如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）活化和PI3K信号通路抑制，均可导致细胞周期阻滞和RS细胞凋亡。依鲁替尼，一种不可逆BTK抑制剂，能抑制其它激酶如Lyn、Syk、Fyn和PI3K，也能抑制白介素2诱导激酶（ITK）。截至目前，仅一小部分病例报道了依鲁替尼单药治疗异基因移植后复发/难治性cHL的活性；但它对RS细胞潜在的细胞毒作用以及使TH2细胞介导的免疫应答转化为Th1细胞反应阻止肿瘤细胞免疫逃逸，为依鲁替尼联合检查点抑制剂提供了理论基础。目前，研究人员正在探讨ACP-196（第二代BTK抑制剂）联合pembrolizumab治疗B细胞恶性肿瘤包括cHL的疗效。

　　抗PD-1单抗联合其它药物

　　目前，PD-1抑制剂已开始用于适宜异基因移植的血液恶性肿瘤的治疗，但这些药物对移植抗宿主疾病（GVHD）的发病和严重度以及移植物抗肿瘤的影响仍值得进一步研究。

　　最近，一项研究评估了nivolumab治疗12名异基因移植后cHL的有效性和安全性，7/8名患者获益，2名患者发生了3~4级皮肤急性GVHD，但这2名患者先前有急性GVHD病史。随访60个月，9名患者治疗继续，1名患者因疾病进展治疗中断，2名患者因急性GVHD治疗中断。

　　另外，研究人员探讨了PD-1抑制剂治疗后进行减低强度预处理方案（RIC）异基因造血干细胞移植的安全性和有效性。虽然病例数小（纳入11名cHL患者）且随访期有限，但研究结果表明了该方案的有效性，复发率要优于预期值。资料报道具有致命性GVHD和静脉闭塞性疾病风险，因此，免疫检查点抑制剂治疗后若常规计划异基因移植，应该收集更多的安全性数据。

　　然而，这些研究都是回顾性研究，并且纳入的病例数较小，随访期也较短，所以需要更多更成熟的数据，才能针对异基因移植前后PD-1抑制剂的应用提供一些有价值的初步资料。

　　结语

　　对于复发/难治性cHL，nivolumab和pembrolizumab均表现出显著的治疗活性和易耐受的毒性，虽然目前尚未通过FDA批准，但PD-1阻断剂已成为该类难治性患者切实可行的治疗选择。资料显示pembrolizumab对其靶点更具亲和力，但能否转化为更高的疗效仍有待明确。在将来，应进一步开展病例样本更大的前瞻性临床试验，增加随访期，开发新型靶向药物，为这类难治性疾病患者提供更多的治疗选择。