等到猴年马月？胶质瘤新药有可能终于要来了

　　2012年中国登记报告的胶质瘤发病率为3.87/10万人。为最高发的神经系统恶性肿瘤之一。胶质瘤的标准治疗为手术序贯放化疗。但是，一般情况下，中位复发时间在7-9个月左右。

　　由于Ⅰ期试验结果喜人，FDA授予Toca511和TocaFC治疗高级别神经胶质瘤突破性疗法认定，以加速试验步伐。

　　Toca511是一种注射型的逆转录病毒载体，TocaFC为一种在研的延长释放型的5-FU类药物。两种药物联合能直接杀伤肿瘤细胞和免疫抑制细胞，从而达到双重的抗肿瘤效果。

　　FDA之前批准了该方案的“快车道试验设计（FastTrackDesignation）”。并根据1期的临床结果授予了突破性疗法认定。

　　TOCA的Ⅰ期试验

　　研究内容

　　该开放、剂量爬坡、多中心的Ⅰ期试验[2]纳入了2012年2月至2015年9月间45名接受Toca511的患者。截止到2015年9月，43名患者接受了至少1周期的TocaFC治疗。

　　应用接受洛莫司汀治疗患者（n=84）按1：2比例匹配为对照组进行对比。

　　82.2%的入组患者患胶质母细胞瘤。首次复发占51.1%、二次复发占22.3%、大于2次复发的占26.6。

　　所有患者术后均接受放疗和替莫唑胺化疗。

　　患者接受Toca511的剂量从1.4-4.8×10^9TU不等。TocaFC的剂量为130-220mg/kg每天。

　　主要研究终点为安全性、有效性、生存期。

　　主要研究结果

　　初期研究结果显示，接受TOCAFC和TOCA511治疗的单次复发或二次复发的高级别胶质瘤患者的中位总生存期（OS）高达13.6个月，明显长于对照组（HR=0.45）。

　　联合用药的6月OS为87.9%、9月OS为72.4%、1年OS为52.5%、两年OS为31.6%。

　　中位无进展生存期（PFS）为3.2个月。

　　亚组分析中，OS和PFS方面较高剂量组均比较低剂量组获益更大。

　　安全性方面，仅观测到2例剂量限制性毒性。一例为3度乏力、一例为3度脑水肿。其它不良反应均可耐受。

　　小结

　　Ⅰ期试验表明，Toca511与TocaFC联合用药在OS、PFS等重要研究终点中均有不俗的表现。并且不良反应可以耐受。再加上现今对该疾病治疗手段的不足，让FDA在胶质瘤领域首次授予了突破性疗法认定。

　　该联合治疗方案正在纳入术后第一次或第二次复发的胶质母细胞瘤和间变性星形胶质瘤患者展开国际多中心的Ⅱ期/Ⅲ期临床试验。Ⅱ期临床的患者招募工作已经完成，初步结果预期在2018年的上半年公布。

　　Ⅰ期试验的临床结果不但包括安全性数据、生存数据、和疗效评价数据，临床数据也支持了该方案在肿瘤微环境中参与消耗免疫抑制髓系细胞的作用。

　　根据令人兴奋的有效性和安全性的数据，临床试验的相关人员对Toca511与TocaFC非常重视，该试验已成为他们的首要工作任务。