CFDA发布药物警戒快讯，涉及左炔诺孕酮、利多卡因凝胶和甲巯咪唑

　　英国警示含左炔诺孕酮的紧急避孕药与肝酶诱导剂联合使用可能降低紧急避孕效果

　　2016年9月15日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）网站发布消息，提示肝酶诱导剂，主要是细胞色素P4503A4（CYP3A4）酶诱导剂，与含左炔诺孕酮的紧急避孕药联合使用，可增加左炔诺孕酮代谢，降低左炔诺孕酮的血药水平，从而导致紧急避孕效果下降。用于治疗下列疾病的药物含有能降低左炔诺孕酮水平的肝酶诱导剂：癫痫（如巴比妥类、扑米酮、苯妥英、卡马西平）、结核病（如利福平、利福布汀）、HIV（如利托那韦、依非韦伦）、真菌感染（如灰黄霉素）。含有圣约翰草（贯叶金丝桃）的草药也能降低左炔诺孕酮水平。酶诱导剂停用后，CYP3A4酶水平升高可持续长达4周。

　　MHRA对医护人员的两条最新建议：

　　1.对于寻求紧急避孕的妇女，若在过去4周内使用过CYP3A4酶诱导剂的，应该优先采用非激素类紧急避孕措施如宫内节育器。如果此法不可行，则使用双倍左炔诺孕酮常规剂量，即从1.5毫克提高至3毫克。

　　2.向此类妇女提供关于不受肝酶诱导剂影响的、有效的长期避孕方法的建议。建议她们进行孕检，以排除使用含左炔诺孕酮紧急避孕药后怀孕。如果确定怀孕，建议她们及时就医。

　　上述建议与英国性与生殖健康专家提出的现行指南一致，且对处方药和非处方药均适用。左炔诺孕酮紧急避孕药已经更新说明书包含了此项建议。

　　加拿大警示2%利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险

　　2016年8月29日，加拿大卫生部网站发布消息，警示2%利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险。近期，加拿大卫生部开展了一项安全性回顾，旨在评估使用利多卡因凝胶剂导致婴幼儿严重副作用的潜在风险。在此之前，美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布安全性公告，表明利多卡因凝胶剂不应用于治疗婴幼儿出牙疼痛。FDA还要求在说明书中描述针对此年龄组的严重副作用风险。加拿大当前的产品信息是不建议将利多卡因凝胶用于婴幼儿出牙疼痛。同时，加拿大儿科学会制定了出牙期指南，该指南也不支持使用此类产品。

　　在加拿大，2％利多卡因凝胶主要用于减轻口腔疼痛及不适，或体格检查及手术前的口腔麻醉，共有4种非处方2%利多卡因凝胶产品在上市销售。加拿大卫生部经安全性评估后认为：目前在加拿大未发现有使用2％利多卡因凝胶导致严重副作用的病例。国际医学文献综述显示，在婴幼儿中共报告了13例使用2％利多卡因凝胶产品导致严重副作用的病例。在FDA报告的年龄为5个月至4岁婴幼儿中，2％利多卡因凝胶与严重副作用（癫痫、重度脑损伤、心脏问题及死亡）相关。尽管加拿大的产品信息不建议使用2％利多卡因凝胶用于出牙疼痛，但是某些产品的说明书和给药说明并未指明给药时间间隔。这可能导致患者摄入高水平利多卡因，从而使婴幼儿产生严重副作用。因此，加拿大卫生部正在与2％利多卡因凝胶产品的生产企业合作更新产品信息，警示婴幼儿的严重副作用风险，并明确给出获批适应症的使用说明。

　　世界卫生组织提示可能存在甲巯咪唑与横纹肌溶解症相关的信号

　　甲巯咪唑亦称他巴唑，可抑制甲状腺激素合成，从而有效治疗甲状腺功能亢进。甲巯咪唑用于各种类型的甲状腺功能亢进症。轻度不良反应包括胃肠疾病、皮肤反应及包括肌痛在内的其他各种反应。严重不良反应包括抑制骨髓细胞生成（粒细胞缺乏、粒细胞减少、血小板减少和再生障碍性贫血）、药物热、狼疮样综合征、胰岛素自身免疫综合征、肝炎、动脉周围炎及低凝血酶原血症。

　　横纹肌溶解症的特征为包括电解质、肌红蛋白和其他肌浆蛋白（例如：肌酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶）在内的肌肉细胞内容物漏出进入血循环。肌肉细胞大面积坏死（表现为四肢无力、肌痛、肿胀、以及常见的无血尿的总色素尿）是创伤性及非创伤性横纹肌溶解症的共同特征。重度横纹肌溶解症可能引发急性肾损伤。横纹肌溶解症存在许多可能的致病原因，包括创伤、劳累、肌肉缺氧、遗传缺陷、感染、体温改变、代谢和电解质紊乱、药物及毒素，其中药物包括降脂药（如他汀类及贝特类）、酒精、海洛因和可卡因。

　　截至2015年9月1日，世界卫生组织药品不良反应病例报告数据库（VigiBase）中共有20例横纹肌溶解症与甲巯咪唑相关的个例报告（表1）。去除1例疑似重复病例后，这些报告分别来自日本（16例）、德国（2例）和西班牙（1例）。患者年龄介于9～77岁之间，中位数是39岁。男性10例，女性9例。

　　在19例病例中，13例甲巯咪唑是唯一的怀疑药品，存在其他怀疑药品的6例病例中，4例分别报告了丙硫氧嘧啶、瑞舒伐他汀、酮替芬及并用药品不详，1例报告了阿普唑仑、比索洛尔、坎地沙坦、呋塞米、兰索拉唑、丙硫氧嘧啶、螺内酯和华法林，另一病例疑似甲巯咪唑与辛伐他汀存在相互作用。12例报告了并用药品，3例病例的并用药品用于房颤，2例病例用于甲状腺相关疾病，另有数例病例的并用药品用于心血管疾病，其余病例的并用药品用于治疗其他多种疾病。18例报告了甲巯咪唑的给药途径，其中17例报告为口服给药，1个病例中为静脉给药。16例报告了药品使用的适应症，其中10例为Basedow病、3例为甲状腺功能亢进、2例为甲状腺毒症、其余为毒性弥漫性甲状腺肿。15例报告了药品的使用剂量，从每日2.5mg至80mg不等，由于剂量是通过调整达到最佳维持剂量，许多病例的用药剂量也存在变化。

　　13例报告了不良反应发生时间，范围是用药后2天至6个月，中位数约为2个月。

　　14例报告了横纹肌溶解症的结局，其中12例患者为痊愈或好转，2例为尚未好转。在12例报告痊愈的病例中，大概有7例停药、3例降低药物剂量、1例在反应出现前停药，剩余1例病例的药品使用情况不详。在1例报告痊愈的病例中，再次用药后反应再次发生。

　　大多数（13例）病例的不良反应只报告了横纹肌溶解症，其他6例还有其他不良反应报告，但只有可能与基础病有关的白细胞异常及甲状腺功能减退报告了两次；仅1例报告了肾功能障碍，但仅是肾功能异常，而非急性肾损伤。横纹肌溶解症的特点是肌酸激酶（CK）升高，12份报告提供了CK检测值，最大值范围是927IU/L～66580IU/L（中位数为4406IU/L）。