耐信（埃索美拉唑镁）潮落之后，谁已蓄势待发？

　　多年医药信息研究工作经验，熟知国内外新药研发态势。擅长新产品立项，专利分析及价值评估。

　　冬季是酸相关性胃部疾病的高发季节，主要包括胃食管反流、胃溃疡、消化不良、胃炎、肠道十二指肠炎等消化道疾病。这些疾病严重影响了大家在冬季进补的心情和生活质量。吃点就胀肚、泛酸、烧心、胃痛、难受、反胃。

　　目前，国内外临床上对于消化道疾病的治疗手段主要是控制胃酸分泌,相关治疗药物主要包括胃酸中和剂、胃泌素受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂以及质子泵抑制剂（PPI）和细胞保护剂等。

　　根据Evaluatepharma提供的信息，全球抗溃疡抗胃酸市场主要由PPI药物占领（详情见表1）。其中阿斯利康的Nexium（耐信）一致保持着该领域领先地位，其中在08年的全球销售额突破50亿美元，开创了制药行业的又一个新传奇。

　　到2014年，Nexium的全球销售额仍超过30亿美元。由于通用名药物带来的巨大竞争压力，Nexium的全球销售额也在逐年大幅度下降。预期2022年将下降至13亿美元。但仍然保持抗酸抗溃疡市场的首位。详细情况见表2及图1。

　　Nexium潮落之后，谁将蓄势待发？

　　可逆性PPI——Takecab（Vonoprazan，沃诺拉赞）

　　PPI是一类通过抑制H+/K+-ATP酶，继而阻断胃酸分泌的化学物质，PPI又分为K+拮抗型[可逆PPI（RPPI）]和ATP拮抗型（不可逆PPI）两种，自1988年第一个不可逆PPI奥美拉唑（omeprazole）上市至今，全球已有8个不可逆PPI在临床使用。其他7个为奥美拉唑镁、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、埃索美拉唑镁、右兰索拉唑、雷贝拉唑。可逆型PPI目前全球上市仅两个品种：Takecab（沃诺拉赞，Vonoprazan）和Revanex（瑞伐拉赞，revaprazan）。

　　不可逆PPI主要是以苯并咪唑为母核的脂溶性化合物，在碱性环境中不易解离，保持非活性状态，可通过细胞膜进入低pH环境的胃壁细胞的分泌小管内，迅速聚集并质子化，活化转变成次磺酰胺类代谢产物，然后与H+/K+-ATP酶中半胱氨酸残基上的巯基形成共价二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，从而抑制胃酸分泌。

　　不可逆PPI只能和处于活化状态的H+/K+-ATP酶结合，因此只有活化的壁细胞才能受到抑制，静息状态下的壁细胞无法与不可逆PPI产生作用。

　　由于不可逆PPI对酸不稳定，必须制成耐酸的剂型（如肠溶片等）才可服用，且药效受胃排空的影响较大。又因为其在胃内酸性条件下才能激活转化，往往起效较慢，而且这类化合物的体内半衰期较短，需要多次给药才能达到稳定疗效，对于一些病人夜间的胃酸抑制作用不足，夜间酸突破现象普遍存在。

　　不可逆PPI主要由肝脏内细胞色素P450的同工酶CYP2C19和CYP3A4代谢。PPI的过多使用还会造成一些潜在的安全问题。如局部黏膜分泌紊乱、肠道感染、肺炎、隐发性肝脓肿等。

　　由于不可逆PPI的局限性，具有不同作用机制、药动学性质更好的可逆性PPI（RPPI），即钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitiveacidblocker，P-CAB）成为了新的研究热点。目前已上市的沃诺拉赞（Takecab，Vonoprazan）和瑞伐拉赞（Revanex，revaprazan）。

　　其中根据Evaluate提供的信息，预计Takecab的全球销售额将从2015年7000万美元增加到2022年的8.32亿美元，CAGR高达46%。详细情况见下表3及下图2。

　　沃诺拉赞

　　2014年12月，由Takeda公司开发的沃诺拉赞（TAK-438）在日本上市，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗以及幽门螺杆菌的根除治疗。与传统不可逆PPI相比，Takecab具有以下特点。

　　在动物体内实验中，沃诺拉赞抑制胃酸分泌的效果比兰索拉唑更强更持久，可明显升高胃内pH值。能迅速缓解消化道症状，离解后酶活性恢复，不良反应少。

　　沃诺拉赞亲脂性高、解离常数高，在酸性环境下，不需要酸活化，即可起效。沃诺拉赞对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。

　　在治疗剂量时沃诺拉赞对其他的酶影响很小，对机体生理功能影响小，安全性好，更易耐受。

　　瑞伐拉赞

　　瑞伐拉赞由韩国Yuhan公司研制，是以嘧啶为母核的RPPI，在动物和人体内均展现出良好的抑酸活性，健康成人口服瑞伐拉赞后1.3~1.5h内可达到最大血药浓度，体内半衰期为2.2-2.4h。

　　2007年1月，瑞伐拉赞在韩国获准上市，是第一个临床应用的竞争性抑制H+/K+-ATP酶K+结合位点的RPPI，用于治疗十二指肠溃疡、胃炎、急性胃炎与短期治疗消化性溃疡。

　　此外，治疗胃溃疡与胃食管反流的适应证分别处于Ⅲ期与Ⅱ期临床阶段。但是，由于其具有较大的首过效应及低水溶性，口服生物利用度较差，有待进一步改进。

　　研发后期中的RPPI

　　Tegoprazan由日本RaQualiaPharm公司开发，是继沃诺拉赞和瑞伐拉赞后最有可能上市的又一可逆型质子泵抑制剂，目前处于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的Ⅲ期临床研究阶段。

　　Tegoprazan对猪胃和犬胃细胞膜中H+/K+-ATP酶的抑制作用强于瑞伐拉赞，且在离子紧密型细胞膜中的抑制活性优于离子渗透型细胞膜。Tegoprazan在3mg·kg-1剂量时，可21h内稳定持久地抑制胃酸分泌，能有效治疗胃食道反流患者夜间酸突破。因此，是一种潜在的高活性、可逆性、高选择性H+/K+-ATP酶抑制剂。

　　结语

　　与不可逆PPI相比，RPPI通过可逆性、竞争性地抑制H+/K+-ATP酶的K+结合位点起作用，不需要酸激活，起效更快，能迅速缓解消化道症状，作用持久。

　　RPPI解离后酶活性恢复，对其他酶及机体生理功能的影响很小，更易耐受。由于不依赖细胞色素P450的同工酶CYP2C19代谢，药效个体差异小。基于RPPI的诸多优势，可以克服目前不可逆PPI的治疗缺陷，为顽固性ARD患者以及不可逆PPI未能充分控制的ARD患者提供了一种全新的选择。