2013-2015新药研发Ⅱ/Ⅲ期临床失败案例统计分析

　　新药研发是一个漫长而又充满风险的过程，最新数据显示，药物研发从进入临床I期到上市的成功率在10.4%左右。成功的药物将会造福人类健康；而对失败案例的总结和反思，同样也会推动药物研发进程。本文将从研发领域及临床阶段两个角度，对2013-2015年间失败的药物临床阶段研究作一统计分析。在此期间，共有218例临床失败案例报道，其中174例公布了失败原因，也是本文数据分析的来源。

　　在所有失败案例中，绝大多数原因为药效及安全性不足，比例高达52%及24%；其余因素则为公司研发策略、商业因素及药物可操作性(Fig2a)。从涉及领域来看，肿瘤、中枢神经系统及骨骼肌肉类药物分别占比32%、17%及13%；其余比例较高的则为心血管类药物、消化系统药物、代谢类药物及抗感染药物(Fig2b)。肿瘤及中枢神经系统药物研发失败的高占比率，从另一个角度也反映了这两个领域为当前药物研发的热点领域。CortellisClinicalTrialsIntelligence的统计数据中，2013-2015年间针对肿瘤及中枢神经系统药物开展的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究分别为5821及2796项，而同期其他所有领域开展研究不足2000项。如此高的失败数目，也说明了这两大类疾病的复杂性及个体特异性。

　　从研发阶段的角度分析，Ⅱ期临床失败因素主要集中在药效不足(48%)及安全性(25%)上，两者占到了该阶段失败项目的三分之二以上(Fig2c)。与此类似，在Ⅲ期临床研究中，占比最大的因素仍是药效不足，达55%；而安全性位居其后(14%)。Ⅲ期临床中因安全性导致的失败比例有所降低，让人倍感鼓舞。对于工业界而言，越早的失败意味着企业付出成本越低，因此理论上Ⅲ期临床中因药效不足而失败的比例应该低于Ⅱ期临床研究，然而事实并非如此(Fig2d)。

　　企业策略上的原因，如公司着力点的改变或并购引起的撤回，占到了21%的Ⅱ期临床及14%的Ⅲ期临床失败案例；从侧面也反映出该阶段医药工业界重组并购数量的增加。Recap的数据表明，在过去4年间医药界重组案例由2012年的248例增加至2015年的468例，近乎翻倍。可以预见，随着并购重组企业的增加，各公司间重复竞争性项目的撤回及公司战略重点转移导致的项目撤回均会大幅增加。另外，商业因素导致的失败在Ⅱ期及Ⅲ期临床中占比分别为3%及10%；Ⅱ期临床较低成本带来的潜在收益要远胜于商业风险，而到了Ⅲ期临床时，成本的增加迫使企业不得不进行更为严格的成本效益分析。

　　为了更直观准确的反映出近期临床失败案例的各项趋势，我们综合比较了2008-2010及2011-2012年间的相关数据。不同时期，各治疗领域失败案例所占比例有所变化(Fig3a)。8年间，肿瘤始终占据着所有失败项目的最高比例，且从2008-2010年间的23%上升至2013-2015年间的32%。而失败率降幅最大的为消化系统药物领域，从2008-2010年间的18%降至2013-2015年间的7%。从临床阶段来看，不论是Ⅱ期还是Ⅲ期临床研究，药效不足是近八年失败案例最常见的因素，占比均在50%以上(Fig3b；Fig3c)。比较2008-2010及2013-2015年间的Ⅲ期临床数据，药效不足及安全性因素导致的失败分别降低11及7个百分点，而商业及策略上的因素占比则由7%上升至24%。

　　综合以上数据，我们会发现在过去的八年间，Ⅱ期及Ⅲ期临床项目失败的原因有所变化。药效依然是导致失败出现的最重要因素，但是随着更多新型生物标志物的出现、人类对于疾病生物学性质的理解及靶向筛选技术的进步，这一现象有望得到明显改观。安全性因素导致的项目失败在Ⅱ期临床有所增加，而在Ⅲ期临床有所降低，表明现有技术的进步可以实现在更早阶段排除不安全因素。另外，CMRInternational的数据表明，近期项目向前推进的成功比率有所增加。2010-2012年间，只有来源于中等规模以上制药公司项目中占比20%的化合物可以由临床Ⅱ期推进到临床Ⅲ期研究，而在2013-2014年间，这一比率已提高至25%；而三期临床进一步推进的比例由2010-2012年间的55%提高至2013-2014年间的58%。另外，同期regulatoryreview阶段的成功率也由84%提升至91%。总而言之，不管对于医药工业界还是患者群体，医药研发领域正沿着鼓舞人心的趋势快速发展。