黑色素瘤为啥对Yervoy产生抗性？

　　日前，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，黑色素瘤能够通过在一条重要免疫反应通路中的基因突变，对免疫疗法药物ipilimumab产生抗性。

　　Ipilimumab的商品名为Yervoy，是一种免疫检查点抑制剂。它是一种针对CTLA-4的单克隆抗体。CTLA-4如果被激活，会抑制T淋巴细胞的激活。肿瘤细胞经常通过表达激活CTLA-4的配体来抑制免疫反应，从而逃过T细胞对它们的追杀。Ipilimumab能够抑制CTLA-4的功能，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，在2011年它被美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。然而，数据表明ipilimumab只在接近20％的黑色素瘤患者身上疗效显著。而大多数患者身上的肿瘤对ipilimumab有抗性，这种抗性产生的原因很长时间不为人知。

　　MD安德森癌症中心的研究人员发现，在很多对ipilimumab有抗性的黑色素瘤中，与干扰素γ相关的信号通路中存在很多突变，接受ipilimumab治疗的患者体内干扰素γ水平会升高。干扰素γ是一种刺激免疫反应的细胞因子。它在激活免疫细胞反应的同时，还能够直接通过与肿瘤细胞表面的干扰素γ受体相结合，激发一系列抑制肿瘤细胞生长和促进它们死亡的反应。

　　研究表明，在对ipilimumab产生抗性的黑色素瘤中，与干扰素γ相关的信号通路上存在的基因突变大多会阻断干扰素γ激活的信号通路。这些基因突变包括编码干扰素γ两种受体的IFNGR1和IFNGR2上的突变和两个重要下游基因IRF-1和JAK2上的突变。这些突变都造成基因功能丧失。而另外的一些基因突变会造成SOCS1和PIAS4这两个干扰素γ信号通路抑制剂表达量的上升。研究人员认为，这些突变阻断了干扰素γ直接杀伤肿瘤细胞的能力，是这些黑色素瘤对ipilimumab产生抗性的重要原因。他们用细胞培养和小鼠模型实验表明，如果敲除黑色素瘤中的IFNGR1基因，这些肿瘤不但对干扰素γ产生抗性，而且对ipilimumab也会产生抗性。

　　这项研究结果意味着检测黑色素瘤患者肿瘤细胞中与干扰素γ信号通路相关的基因可能成为一种诊断方法来找出那些对ipilimumab疗法最敏感的患者，指导ipilimumab的个人化医疗。同时，这项研究结果也可以帮助医生们设计联合疗法来克服干扰素γ信号通路被阻断的障碍。

　　“我们可以刺激免疫系统生成其它细胞因子来杀伤那些干扰素γ信号通路被阻断的肿瘤细胞。”这项研究的负责人，MD安德森癌症中心的PadmaneeSharma教授说。