儿童哮喘国际共识

　　哮喘是全世界范围内儿童最常见的慢性下呼吸道疾病。哮喘通常起病于幼年，进展过程不同，表型不固定，这些随着时间延长可能加重也可能消失。学龄前儿童喘息可能由不同的原因引起；无论是否进行治疗，接近一半的学龄前喘息在学龄期症状消失。然而，哮喘症状可能持续，尤其是在特应性体质和更严重患者哮喘症状经常会持续终生。哮喘对于患者生命质量的影响及其花费都是很高的。因此，适当的哮喘管理会对患者生活质量及他们的家庭还有公共卫生有较多的影响。儿童期哮喘与致敏密切相关，尤其在发达国家。常见暴露如香烟、空气污染、呼吸道感染可能会诱发症状并导致发病和偶发致死。目前，一级预防尚无可能。然而，对于已经发病的个体，大多数儿童可通过适宜的治疗、教育和监测达到并维持控制。

　　儿童哮喘所面临的更多挑战不能与成人相提并论，其原因在于呼吸和免疫系统的成熟进程、喘息疾病的自然史、缺乏良好的循证医学证据、建立疾病诊断及给药途径的困难、对治疗出现多变及常常不可预测的反应。

　　基于上述原因，现有多种指南和/或共识性文件来用于指导儿童哮喘的医疗决策，这种现象并不足以为奇。这些文件的变化在于范围和方法、地方、区域或国际聚焦点问题上或者专属于儿科哮喘的适用性上。应用普适性系统路径如指南或国家计划进行疾病管理能够显著改善哮喘结局，这一点是毫无疑问的，但是这些诊疗建议的推广和实施仍然是主要挑战。

　　综合上述原因，2012年由欧洲变态反应和临床免疫学会(EAACI)，美国变态反应哮喘和免疫学会(AAAAI)，美国变态反应哮喘和免疫学院(ACAAI)和世界变态反应组织(WAO)成立的哮喘变态反应和免疫国际联合会(iCAALL)帮助组织了一个国际写作组，通过撰写儿童哮喘国际共识(ICON)来满足对儿童哮喘管理方面的诉求。这份文件的目的是要强调许多现有指南中共性的关键信息，同时，严格评述和评述各项差异，从而提供一个简明的参考。

　　1方法学

　　成立工作委员会并得到iCAALL和参与组织的支持。委员会组建的标准是具有国际代表性，与哮喘领域相关并且先前参与过儿童哮喘指南制定。委员会的成员提议评价相关文件。这些指南文件包括澳大利亚哮喘管理手册2006版(AAMH)、哮喘管理和预防的全球策略2011年更新版[全球哮喘防治创议(GINA)]、5岁以下儿童哮喘诊断与管理的全球策略2009年版(GINA<5)、日本儿童哮喘指南2008版(JGCA)、美国心肺血液研究所关于国家哮喘教育和预防计划的专家组报告-3的哮喘诊断和管理指南2007年版[美国国家哮喘教育和预防计划(NAEPP)]、儿童哮喘诊断和治疗的PRACTALL共识报告2008年版(PRACTALL)、英国哮喘管理指南2011年修订版(SIGN)。每个成员承担某一特定领域编制表格及对比包含文件的相关述评的责任。这些后来在作者之间传阅征求意见和修改并编译成第一稿。这份修订文件之后在一个独立审查小组中传阅，其意见在最后的草案中予以考虑，最后草案已得到参与组织主管机构的批准并提交发表。指南建议是从参考文献推断而来并以使用证据级别来呈现(A～D)。

　　2儿童哮喘的定义与分类

　　2、1定义

　　儿童哮喘与成人哮喘的复杂性和多样性是明显的，人们经常争论什么是真正的哮喘，尤其对于儿童哮喘。然而，没有指南指出儿童哮喘与成人哮喘在定义上的区别。目前所有哮喘相关的定义均是描述性的，包括描述哮喘的症状和类型、潜在发病机制、只是描述的详尽程度有所差异。仅在术语的应用上有细微差别，哮喘是一种慢性疾病，表现为反复发作的喘息、咳嗽、呼吸困难、胸闷，通常还伴随着多变的气流阻塞以及支气管/呼吸道高反应性(支气管高反应性/呼吸道高反应性)。

　　哮喘的病理本质被认为是慢性炎症。然而，仅JGCA的哮喘定义中涉及呼吸道重塑。慢性炎症、呼吸道高反应性和症状之间的因果关联并不明确。一些定义认为炎症引起症状和支气管高反应性，另外一些定义则认为呼吸道高反应性引起症状，其余的定义对于这点则是不确定的。

　　哮喘定义通常还包含更多描述，如特定的细胞类型[如肥大细胞，嗜酸性粒细胞(EOS)等]，症状出现的时间(尤其夜间或清晨)，可逆性(经常性)，或触发因子(病毒感染，运动和暴露于变应原)。上述诸项关于哮喘的描述性特点的相对重要性也可能颇受争议；无论如何，这些信息相对于之前提及的被广泛接受的哮喘特征，即非哮喘病所必需，也非哮喘病所专有，因此并未增加该定义的敏感性和特异性。

　　综上所述，根据上述指南归纳的关于哮喘的简化工作定义如下：哮喘是与多变的气流阻塞和支气管高反应性相关的慢性炎症病变，症状表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促和胸闷。

　　2、2分类

　　为了反映哮喘多样性并按照指南进行管理，在哮喘的分类上依据了多种因素，见图1。

　　根据年龄进行分类是一个重要因素，与诊断治疗相关。公认的分水岭年龄是5岁和12岁，此时重要的临床与流行病学特点发生改变。一些文件当中，对婴幼儿哮喘(<2岁或3岁)进行了更加深入的区分。而在大多数文件中，对青春期哮喘的特点都予以强调，见图1。

　　根据严重度和持续性进行哮喘分类已被广泛采纳，但是仍有些许差异。按照持续时间，哮喘通常分为间歇性或持续性，此外AAMH还进一步对间歇性分类为非频繁间歇性和频繁间歇性。按照严重度，持续性哮喘通常分为轻度、中度和重度。然而，儿童哮喘诊断和治疗的PRACTALL与SIGN仅提及重度哮喘，JGCA则提及最严重哮喘类型。根据严重性/持续性进行分类的方法仍然面临挑战，这是因为需要区分疾病固有的严重程度，治疗抵抗性，及其他因素如治疗依从性。因此，这种分类方法当前仅被用于对疾病严重度的初始评估，并正在被更加适合临床应用的概念所取代，即控制评估。控制这一概念被作为一个动态因素而被广泛接受，是指导治疗的关键所在。控制分级与临床实践密切相关。在哮喘控制水平的专业术语应用上有少许差异，通常应用的是3种控制水平分级(控制，部分控制，未控制)。有些研究中提出完全控制的概念，指的是没有疾病活动的状态，见表1。　　在评估严重度和控制水平上，NAEPP和GINA提出了当前损害与未来风险之间的区别。尽管在其他的指南文件中并未提出此项内容，但这2个要素是可以明确区分的，并对治疗产生不同的反应；因此，应该予以分别考虑。

　　表型亚组的概念经常被提及：GINA与GINA<5指南文件均涉及到不同的表型分类系统，但其临床应用价值仍在研究中。NAEPP指南文件指出关于表型差异的证据逐渐增多，并可能影响治疗方案的选择，但没有提出具体的分类系统。PRACTALL根据确切的触发因素提出了一种表型分类方法(病毒诱发，运动诱发，变应原诱发，未确定的)，选择治疗方案时应考虑这些因素。上述变化可能反映了儿童哮喘不同亚组这一理念的迅速发展的依据。对于许多患者而言，若干个明确的触发因素可被确定，还会随着时间改变，突显了提供一种简单的表型分类系统的难度。今后的表型分类应该体现出其在疾病管理中的重要优势。值得注意的是，大多数指南对"运动诱发性哮喘"和"重度哮喘"都予以了特别关注。

　　研究建议：(1)儿童哮喘表型应该在细节和定义上进一步确定其特点，如使用流行病学方法，统计学和生物学标准；(2)考虑地域特殊性(如低收入国家，气候区)；(3)应评估儿童在临床表现下潜在的确切病理生理机制(内表型)；(4)需要研究证实表型/内表型分类在临床的应用价值，包括对治疗的不同反应性或疾病自然史；(5)表型特异性生物标志物将更适宜于临床实践；(6)喘息/哮喘特征变化的时间点需要更为精确地确定。

　　指南更新建议：(1)哮喘未来定义中可以考虑包括呼吸道重塑；(2)今后指南中应考虑当前损害与未来风险的区分；(3)应该更为详细地区别表型/内表型在诊断治疗的差异。

　　3发病机制和病理生理机制

　　哮喘是一种慢性炎症疾病已得到公认，伴随着呼吸道高反应性，呼吸道结构改变即所谓呼吸道重塑，见图2。有些指南对这些概念进行了更为广泛的讨论，而另一些指南则多关注诊断与治疗，仅在开篇部分提及这些概念或者将其作为哮喘定义中的一部分。

　　哮喘可以在任何年龄段起病，但大部分在年幼时就发病了。很多国家的哮喘患病率在增高，而有些则可能趋于平稳。由于哮喘发病取决于遗传和环境2个方面，因此曾一度试图在确定预防的靶点中寻找变化了的环境因子。很多指南提及可能的诱发因素包括感染、微生物暴露、压力、污染物、变应原和烟草烟雾。变应原特异性IgE的产生，特别是在幼年时产生IgE，是哮喘发生的重要危险因素，尤其在发达国家。

　　遗憾的是，迄今为止在一级预防中，将这些理念转化为实践方案尚无成功实例。虽然室内主要变应原暴露增加将会诱导变应原致敏，从而参与哮喘发生，但由于现有的变应原干预性研究结果并不一致，因此当前的指南在对变应原干预方面的具体建议上均予以了回避。孕期和婴幼儿期避免接触烟草烟雾暴露是唯一确切可以改变的环境因子，可以安全地推荐用于哮喘的一级预防(证据B)。其他潜在的可能有益的干预措施，如母亲的膳食，或补充维生素D仍需要研究确认，而其他一些通过稳定免疫调节机制来作为哮喘一级预防的方法(如口服细菌产物，免疫调节剂)正在积极推行中。

　　普遍认为持续性哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，炎症涉及肥大细胞、EOS、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及其他炎性细胞的数量增加，结构性细胞如上皮细胞和平滑肌细胞也可能有助于炎症发生。炎性和结构性细胞协同地产生介质如细胞因子、趋化因子和半胱氨酸白三烯，从而加剧炎症反应和促进呼吸道狭窄、呼吸道高反应性。接触非特异性刺激因素和病毒感染后，以及过敏个体暴露于特异性变应原后，产生的呼吸道高反应性与平滑肌过度收缩相关。因炎症启动的神经机制也参与呼吸道高反应性的发生。

　　哮喘急性发作时启动呼吸道缩窄的机制是水肿、炎性细胞浸润、黏液过度分泌、平滑肌收缩和上皮剥脱的联合作用。这些改变大部分是可逆的，然而，随着疾病的进展，呼吸道缩窄可能形成进展性和恒定性。呼吸道重塑涉及的结构变化包括平滑肌增加、上皮下组织血管增加和充血，基底膜增厚和上皮下各种结构蛋白沉积以及呼吸道正常扩张性丧失。呼吸道重塑最初是在成人哮喘中做了详细的描述，儿童哮喘部分严重类型中也涉及到呼吸道重塑。

　　研究建议：(1)了解儿童哮喘的机制显然需要加大力度；(2)儿童哮喘表型/内表型的基本机制应该得到更好的认识；(3)在不同表型/内表型儿童哮喘的呼吸道重塑的表现和进展仍需要更为深入的认识；(4)一级预防的重点应该深入研究婴幼儿期/孕期的特点；(5)二级预防，尤其针对儿童特应性皮炎，有可能改善病情。

　　指南更新建议：指南中病理生理机制是指南的背景，对儿童哮喘的支气管炎症和重塑的现有知识可作更为详细地阐述。

　　4自然史

　　哮喘可以持续，或缓解后复发。有相当比例的喘息儿童会长大至某个年龄而不再出现症状，因而哮喘的自然史和预后对儿童尤为重要。在过去10年的医学文献中，有关长期缓解或疾病进展与持续两大方面的可能性受到高度关注。然而，除了普遍的理念认为哮喘系幼年早期发病，可呈慢性病程外，在许多当前的指南里，哮喘的自然史仍不甚显著。

　　有关哮喘自然史最详尽的参考在NAEPP中有所制定。在3岁前有喘息表现的儿童中，大多数在6岁以后都不会有明显症状。然而，至6岁发生肺功能减退者主要是在哮喘症状始于3岁前的儿童中。对于有间歇性喘息病史的3岁以下儿童，哮喘预测指数以父母哮喘史和经医师诊断的特应性皮炎作为主要标准，连同外周血EOS增多、除外感冒喘息、经医师诊断的变应性鼻炎作为次要标准，来预测6岁时疾病的持续。至少在3个独立人群中表明，哮喘指数具有适度预测疾病持续进入学龄早期的性能，并在GINA<5中得到推荐。然而，由流行病学研究的发现来推断临床背景下或不同人群中个体患者未来风险的评估，并不简单直接。

　　PRACTALL同样强调了儿童早期反复喘息的多变自然史类型。患有反复喘息的婴儿发育至青春期时，发展至持续性哮喘的风险更高，特应性儿童尤其更易持续喘息。另外，1岁以内哮喘症状的严重程度与后期预后密切相关。然而，随着年龄的增长，喘息的发病率和不同时期患病率均明显下降。

　　研究建议：(1)预测喘息持续的生物学标志物的需要；(2)进一步描述儿童哮喘表型的稳定性/自然史是有益的；(3)关于儿童哮喘发病、急性加重与呼吸道重塑间的关系应得到探索；(4)对哮喘预测指数的进一步研究可能会改善它们的预测效能和/或推广其适用范围；(5)指南建议的对哮喘自然史治疗的效果需进一步研究。

　　指南更新建议：(1)自然病史是儿童哮喘的重要组成部分，需引起重视；(2)哮喘持续性的风险评估应得到强调。