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NEJM:肠促胰素类降糖药的胰腺安全性——FDA和EMA联合评估报告

2018-01-29 来源:医脉通内分泌科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:FDA和EMA联合审查了通过增强肠促胰岛素激素通路来刺激餐后胰岛素释放的降糖产品(如艾塞那肽、西格列汀等)的非临床毒理学研究、临床试验数据及流行病学数据。

 美国大约有2580万糖尿病患者,欧盟有3300万糖尿病患者,糖尿病患病率的持续增长使得糖尿病防治成为全球性重要的公共卫生问题。美国FDA与欧洲药品管理局(EMA)的职责是确保上市糖尿病药物的安全性,两家药品监管机构一直关注着肠促胰素类降糖药物的使用与胰腺炎和胰腺癌相关的上市后报道。FDA和EMA联合审查了通过增强肠促胰岛素激素通路来刺激餐后胰岛素释放的降糖产品(如艾塞那肽、西格列汀等)的非临床毒理学研究、临床试验数据及流行病学数据。评估结果发表于《新英格兰杂志》。

 
针对糖尿病复杂的病理生理机制,人们研发了多种不同作用机制的降糖药物来治疗这种疾病。肠促胰岛素,包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽(GLP-1),是由肠道细胞分泌的多肽类激素,可刺激胰腺在餐后产生胰岛素和胰高血糖素。
 
在过去的10年中,FDA和EMA已批准多个肠促胰岛素受体激动剂类药物(如艾塞那肽)或抑制肠促胰岛素蛋白质降解类药物(如西格列汀)。这些药物的获批在主要是基于已发表的能有效改善血糖控制的临床数据。药物的相关低血糖风险降低及可能的体重减轻效应等额外的临床优势也会列入收益-风险评估。
 
去年,FDA和EMA分别对肠促胰岛素类药物使用患者中出现的胰腺炎及胰腺癌的安全性报道进行了全面评估。现已完成的调查包括对2013年一项研究报道的数据检查,正是这项报道揭露了一种可能的胰腺炎安全信号。
 
FDA和EMA致力于对所有不良事件报告的证据,以及任何影响安全性分析的因素进行评估。尽管一些安全信号可能是由于自发性不良事件报道不成比例所致,但这些信号间也可能存在着某种因果关联。
 
FDA对肠促胰岛素类药物用于上市申请材料进行重新评估后发现,在1.8万健康动物中进行的250多项毒理学研究的显微镜检查结果未显示有明显的胰腺毒性作用或胰腺炎。EMA也对已在欧盟获批上市的肠促胰岛素类药物相关研究进行了类似的审查。此外,尽管动物试验中的用药剂量远远超过人体临床试验,但药物引起的胰腺肿瘤未在肠促胰岛素类药物治疗2年的大鼠和小鼠身上发现。
 
这些毒理学数据的潜在局限性在于仅来自健康动物。为消除这种顾虑,FDA要求已上市肠促胰岛素类药物的制药公司采用啮齿动物糖尿病模型进行为期3个月的胰腺毒性研究。在研究中对内分泌和外分泌胰腺组织进行全面的病理学评估,包括用导管形态及组织化学染色来揭示病理性增殖和凋亡的分析。现已有三项相关研究已经完成并提交给FDA进行审查,未出现与治疗相关的胰腺不良事件报告。此外,FDA的病理学专家对其中一项研究的大约120多张胰腺组织病理学切片单独进行了盲法检查,得到的结论与制药公司的报告基本一致。
 
作为上市后胰腺不良事件报告评价的一部分,FDA还亲自对艾塞那肽进行了胰腺毒理学研究。每个啮齿动物糖尿病模型配对一个非疾病对照模型,包括化学诱发胰腺炎的小鼠模型、Zucker糖尿病肥胖大鼠及高脂饮食的C57BL/6小鼠。胰腺炎小鼠和糖尿病大鼠模型研究数据未证实艾塞那肽存在相关胰腺损伤。高脂饮食小鼠中,使用艾塞那肽治疗12周后,发现有轻度到中度恶化的背景性结果。小鼠模型并未被确定是一种药物诱发的胰腺响应模型,但它值得进一步调查。
 
FDA审查的临床安全性数据包括200多项临床试验数据,涉及约4.1万名受试者,其中包括2.8万名女性。1.5万名受试者使用这类药物长达或超过24周,8500名受试者用药长达或超过52周。EMA进行了类似审查,包括获批肠促胰岛素类药物在欧盟进行的所有研究。在上市前的临床试验中,尽管不良事件总数较小,胰腺炎的发生率稍有差别。西格列汀数据库中,对25项临床试验的14611名2型糖尿病患者数据的一项汇集分析无法提供胰腺炎或胰腺癌风险增加的确切证据。
 
在肠促胰岛素类药物治疗的2型糖尿病患者中进行的两项心血管结局试验已经完成,分别是沙格列汀血管结局记录评价(SAVOR)试验和阿格列汀对比标准护理的心血管结局审查(EXAMINE)试验。SAVOR试验是一项有16492名患者参与的随机、双盲、安慰剂对照试验。EXAMINE试验是一项有5380名患者参与的随机、双盲、安慰剂对照试验。SAVOR和EXAMINE试验中急性胰腺炎的报告率较低,用药组和安慰剂组的事件发生率相似。SAVOR试验中,用药组和安慰剂组胰腺癌的报告率的分别为5例和12例,EXAMINE试验中两组均未有胰腺癌病例发生。
 
FDA和EMA还单独审查了大量观察性研究,以调查肠促胰岛素类药物与急性胰腺炎之间的联系。队列和巢式病例对照研究的结果不够一致,均存在不同程度的方法学缺陷。
 
在对多项与肠促胰岛素类药物胰腺安全信号有关的的数据进行审查后,FDA和EMA一致认为文献及媒体最近发布的有关肠促胰岛素类药物与胰腺炎或胰腺癌之间因果关系的断言与现有的研究证据不相符。
 
尽管FDA和EMA已重新审查全部数据并再次提供了保证,但人们还是会继续认为这类药物可能与胰腺炎有关,除非有更多新数据出现。两家机构将继续调查这方面的安全性信息。
 
FDA和EMA认为目前肠促胰岛素类药物知识已在相关产品信息或标签中得到充分体现。但还需要继续对以心血管结局为主的临床试验及正在进行的临床试验中的胰腺炎及胰腺癌数据进行系统性分析(包括对临床试验的荟萃分析),以进一步积累更多的安全性信息。
 
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