2型糖尿病伴CKD患者，如何使用二甲双胍治疗？

2018-01-23 来源：医脉通内分泌科标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：据研究报道，20%~40%的2型糖尿病患者合并肾功能损伤（肾小球滤过率[GFR]<60ml/min）,而肾功能受损的患者应避免使用二甲双胍。

　　大多数国际指南均建议，二甲双胍是2型糖尿病患者高血糖管理的首选初始治疗药物，且由于二甲双胍除血糖控制外还可带来其他获益，因此其治疗时间应尽可能长。据研究报道，20%~40%的2型糖尿病患者合并肾功能损伤（肾小球滤过率[GFR]<60ml/min）,而肾功能受损的患者应避免使用二甲双胍。因此，对于合并慢性肾脏疾病（CKD）的2型糖尿病患者，如何进行二甲双胍的起始用药和长期治疗？这是一个经常被提及的话题。

　　二甲双胍的获益与风险

　　二甲双胍增加胰岛素依赖和非胰岛素依赖作用，从而可以减轻胰岛素抵抗、降低高血糖且不导致低血糖和体重增加。二甲双胍降低心血管风险的作用独立于降血糖效应之外，有前瞻性研究和回顾性研究证实二甲双胍有改善微血管和大血管功能的长期作用。此外，还有证据表明二甲双胍或有助于治疗多囊卵巢综合征和降低某些癌症的发病风险。

　　进入血液循环的二甲双胍几乎均以原形由尿排出，其中约20%经肾小球过滤，80%经肾小管排泄。肾功能正常者血浆中二甲双胍的半衰期大约为6-7小时，在肾功能（GFR）的患者中，二甲双胍的血浆半衰期延长。二甲双胍在体内蓄积极少引起乳酸酸中毒，据报道大约为3~6例/10万患者-年，但这些乳酸酸中毒者约有一半死亡。尽管对于二甲双胍在何种情况下导致2型糖尿病患者乳酸酸中毒一直存在争议，但值得注意的是二甲双胍导致乳酸酸中毒大多都发生于肾衰竭患者，这些患者本身患有慢性或急性肾脏疾病，未注意到二甲双胍的使用禁忌症。

　　美国提出的二甲双胍禁忌症

　　二甲双胍在美国的药品说明书于1995年推出，提出了防止药物蓄积的安全界限，并提示在开始服用二甲双胍前和用药后至少每年检查一次肾功能，如果已经出现肾功能损伤或预期发生进一步恶化，则需进行更频繁的监测。同时建议对80岁以上的患者提高警惕并重新调整二甲双胍剂量。

　　美国二甲双胍药品说明书的禁忌症为男性血肌酐水平＞1.5mg/dL、女性血肌酐水平＞1.4mg/dL。然而，很多研究发现血肌酐超出此界限的患者也普遍在服用二甲双胍，但乳酸酸中毒发生率并未明显上升。这或许可以体现药品说明书中通过血肌酐水平定义安全界限值是正确的。但是，根据数十年来的经验，我们不禁要思考：是否有必要重新定义二甲双胍的安全界限？当前禁忌服用二甲双胍的患者是否也能从该药中获得潜在的益处？

　　我们通常使用估算肾小球滤过率（eGFR）评估肾功能，eGFR校正了性别、年龄和体表面积等因素。我们是否应采用eGFR评估肾功能后再重新考虑CKD患者能否使用二甲双胍呢？

　　指南对二甲双胍禁忌症的修订

　　英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)建议：当没有其他禁忌症且监测情况良好时，患者可以继续接受二甲双胍治疗直至eGFR下降至45ml/min/1.73m2或血肌酐升高至1.5mg/dL；如果eGFR低于45ml/min/1.73m2，则不宜将二甲双胍作为起始用药，但已接受二甲双胍治疗的患者在重新评估用药剂量（通常可能需要减量）和检测肾功能后，仍可继续用药；如果eGFR低于30ml/min/1.73m2或血肌酐高于1.7mg/dL，则必须停用二甲双胍。

　　加拿大和澳大利亚的指南也给出了类似的建议。

　　调整CKD患者的二甲双胍使用剂量

　　二甲双胍达到最大降糖效果的剂量是2000mg/天。在肾功能尚可的情况下，二甲双胍的血药浓度一般为1~2μg/mL，最高不超过5μg/mL。

　　尽管经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径，但肾小球滤过率（GFR）似乎也是一个重要指标，肾脏对二甲双胍的清除能力随GFR的降低而呈线性下降。因此，随着肾功能下降，二甲双胍的剂量也应调整以确保血药浓度在治疗范围之内。人体可耐受短时间内的二甲双胍蓄积，但长期的无法耐受。

　　二甲双胍的剂量调整除了要依据目前的eGFR水平外，也要考虑其他禁忌症，尤其是血氧不足。当eGFR降至接近45ml/min/1.73m2时，应适当减少二甲双胍剂量；当eGFR＜45ml/min/1.73m2时，二甲双胍剂量应减半（如＜1000mg/天）；而在eGFR＜30ml/min/1.73m2前需停用二甲双胍。以下情况也考虑停用二甲双胍：出现急性肾功能恶化、脱水、严重肝病、严重感染或心脏、呼吸功能异常所致的血氧不足。

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