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GLP-1受体激动剂那些事儿

2018-01-11 来源:医脉通内分泌科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:糖尿病是一种全球性流行病,正逐步成为严重威胁人类健康的疾病。同时各种糖尿病治疗药物层出不穷,尤其是新型降糖药物,很多跨科室及年轻医生了解不多。今天小编就为大家整理一下新型降糖药物GLP-1受体激动剂那些事儿。

   糖尿病现状

 
  目前世界范围糖尿病患病人数逐年增加,世卫组织发布的第一份《全球糖尿病报告》显示,2014年,全球有4.22亿人(或人口的8.5%)患有糖尿病,并且主要在发展中国家。2012年糖尿病直接造成的死亡便达150万例,间接导致的死亡估计达220万例。据预测,到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。
 
  而我国糖尿病患病人数居全球之首,已达1.29亿,占全国总人口的9.4%,其中男性流行率为10.5%,高于女性的8.3%。很明显,糖尿病的治疗已经不容忽视。
 
  治疗现状
 
  T2DM与T1DM不同,起病时症状往往比较隐蔽,很难在初发时即获确诊,但其患病率高,约占糖尿病的90%以上。因此,该部分主要体现2型糖尿病的治疗现状。
 
  在美国、日本和欧盟五大市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国),84%的已诊断的2型糖尿病患者采取抗糖尿病药物治疗,16%患者采取生活方式干预疗法,包括饮食和锻炼计划。其中,英国2型糖尿病患者使用药物治疗的比例高达90%。因此,降糖药物的治疗在易患病的个体中占有重要地位。
 
  根据GBIresearch的最新数据(“Type2DiabetesMarketto2019-AShiftingTreatmentAlgorithmandIntensifiedCompetitionExpectedtoDriveGrowthby2019”),全球2型糖尿病市场预计将以每年10.2%的速度增长。而根据IMS的数据,目前糖尿病药物市场已成为仅次于抗肿瘤用药的第二大治疗领域。
 
  目前临床上已应用的抗2型糖尿病药物根据作用机理主要分为糖调节剂(如α-糖苷酶抑制剂),促进胰岛素分泌型药物(如磺酰脲类和格列奈类),胰岛素增敏剂(如双胍类、PPARγ激动剂),肠促胰岛素增强剂(如GLP-1类似物和DPP-4抑制剂)和胰岛素类似物(如普兰林肽)。
 
  GLP-1受体激动剂缘何而来?
 
  2型糖尿病是一种进展性疾病,患者病情随时间推移进行性恶化,即使使用常规药物治疗也很难长期良好控制血糖。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)所示,无论使用二甲双胍、磺脲类还是胰岛素单药治疗,糖化血红蛋白(HbA1c)均难以持续达标。探其原因,与β细胞功能的进行性减退相关。
 
  既往各种治疗2型糖尿病的药物作用原理
 
  作为进食刺激下由肠道细胞分泌的激素,肠促胰素可调节胰岛素对进食的反应,而且其促胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%,在血糖调节中发挥着重要作用。
 
  GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是两种主要的肠促胰素,其中前者在2型糖尿病患者(甚至是糖耐量受损人群)中分泌明显减少,因而成为重要的治疗靶标。对GLP-1生理作用的研究显示,其不仅可增强β细胞反应,还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌,进而减少肝糖输出,以及作用于进食中枢和胃,抑制食欲并减缓胃排空,从而降低β细胞负荷等。
 
  但是,由于GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)降解,限制了其作用时间。因此,目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法包括外源性模拟GLP-1作用及延长内源性GLP-1活性的药物。GLP-1受体激动剂便是基于此发挥降糖作用。
 
  GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的区分
 
  肠促胰素类药物GLP-1RA和DPP-4i均基于胰高糖素样肽-1(GLP-1)而发挥降糖作用,但作用途径不尽相同。天然GLP-1在体内被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解,DPP-4i通过抑制DPP-4从而减少天然GLP-1的降解,使GLP-1浓度达到生理水平。而GLP-1RA不会被DPP-4降解,可通过激活GLP-1受体替代生理性GLP-1发挥作用,可使GLP-1浓度达到药理水平。
 
  GLP-1受体激动剂目前有哪些?
 
  目前在上市或即将上市的GLP-1受体激动剂有,短效制剂——艾塞那肽、利司那肽和利西拉来,长效制剂——利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、他司鲁肽等。(注:艾塞那肽和利拉鲁肽是目前在我国已上市的2种GLP-1受体激动剂)。
 
  GLP-1受体激动剂有哪些“脾气”?
 
  多项研究表明GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖疗效,同时兼有低血糖发生率低的优点。除此之外,GLP-1受体激动剂还有一些降糖之外的作用,包括降低体重、降低收缩压、改善血脂紊乱以及潜在的心血管获益。另外还应对GLP-1受体激动剂的适应症及禁忌证加以注意。
 
  GLP-1受体激动剂最新研究
 
  最新公布的LEADER试验数据显示,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽能够显著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。
 
  GLP-1类药物方面,诺和诺德的Semaglutide(长效GLP-1)近期曾宣semaglutide显著降低心血管风险(相关详情)。
 
  利拉鲁肽与艾塞那肽降糖效果哪家强?根据《糖尿病杂志》上的一项研究,每日一次1.2mg利拉鲁肽比每日两次10μg艾塞那肽HbA1c下降更显著。
 
  ELIXA研究是一项有关在急性冠脉综合征(ACS)2型糖尿病患者中,使用胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂lixisenatide对其心血管事件影响作用的随机、双盲、安慰剂对照研究。其结果显示,lixisenatide在高心血管事件风险的2型糖尿病患者中可安全降低血糖。试验过程中未观察到心衰风险增加,与安慰剂相比,利西拉来组血压或心率无明显变化。
 
  总结
 
  目前,市场上销售的新型非胰岛素治疗药物主要包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。
 
  由此可见新型降糖药份额仍较小。而作为新型降糖药物GLP-1受体激动剂目前发展有限,可能与注射治疗、治疗费用及大众接受度有一定相关性。
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