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晚期甲状腺髓样癌的管理(下)

2018-01-09 来源:医脉通内分泌科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:手术是临床颈部复发的首选治疗选择,对于纵膈疾病复发的患者同样可以选择。对于肿瘤累计呼吸消化道的患者也可考虑行颈部手术及放射治疗。

   晚期甲状腺髓样癌的局部病变或局部复发病变的治疗

 
  对于局部病变或局部复发性病变的患者,应对颈部、纵膈和远处转移所有相关部位进行影像学检查。手术是临床颈部复发的首选治疗选择,对于纵膈疾病复发的患者同样可以选择。手术指征包括复发病灶的大小、范围及有无远处转移。如果肿瘤无法手术切除或切除不完全,可考虑颈部及纵膈的放射治疗以达到局部肿瘤的控制,尤其是存在远处转移。
 
  对于肿瘤累计呼吸消化道的患者也可考虑行颈部手术及放射治疗。此外,手术对于避免激酶抑制剂治疗时发生致命性出血十分重要。甲状腺髓样癌累及中央气道时可考虑激光或光动力疗法或气道支架置入术。
 
  对症治疗及局部治疗
 
  腹泻对症治疗包括饮食建议(低渣膳食、忌酒)及洛哌丁胺、苯乙哌啶甲硝阿托品和可待因。干扰素α及生长抑素类似物仅对少数患者具有一过性作用。还应提供及时的心理疏导。对于少数伴有库欣综合征的案例的控制可通过肝脏转移灶减瘤(手术或化学栓塞)达到;药物治疗包括酮康唑、米非司酮、氨鲁米特、美替拉酮、米托坦;双侧肾上腺切除;或凡德他尼治疗。
 
  双磷酸盐和地诺塞麦可改善局部疼痛,延迟骨骼相关症状。因此,这些药物可应用于伴有甲状腺髓样癌骨转移的患者。
 
  对于伴有局部症状或局部并发症风险较高的患者,在开始全身治疗之前进行局部治疗。如对局限性转移灶进行手术;不过甲状腺髓样癌转移时在受累器官内常为多灶性,因此手术目的主要是姑息性。外部放疗可迅速减轻骨骼转移所致疼痛。脑转移时不适合手术,可行立体定向全脑放疗。肝转移为主者则可进行栓塞或化学栓塞。而骨、肺或肝多处转移者也可进行经皮消融进行局部治疗,且该治疗可与其他方案结合。
 
  全身治疗
 
  甲状腺髓样癌晚期、实体肿瘤(一些病灶最大直径超过1-2cm)及疾病进展少于12个月需要全身治疗的患者较少。每年发生率约为1/100-150万人。
 
  放射性碘治疗(131I)意义不大,因为甲状腺髓样癌起源于C细胞,并不摄取碘。阿霉素单药或联合顺铂反应率为0–20%。5-氟尿嘧啶联合达卡巴嗪似乎更有效,反应率约为20%。对于转移进展较快的患者放疗可能有用。
 
  分子靶向治疗
 
  甲状腺髓样癌治疗药物的两个主要靶点为:RET激酶及血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)。RET基因突变是甲状腺髓样癌的主要驱动基因。几乎所有家族型甲状腺髓样癌病例均有RET种系突变,约50%散发型甲状腺髓样癌具有RET体细胞突变;这些突变中85%发生于918号密码子,且预后不良。逆转录病毒相关序列的基因(RAS)突变在高达58%的甲状腺髓样癌中提及(不伴有RET突变)。完整的基因测序并没有显示任何额外的复发性突变。
 
  血管内皮生长因子(VEGF),VEGFR1(Flt-1),和VEGFR2(Flk-1和KDR)通常在甲状腺髓样癌组织中过度表达,包括肿瘤细胞和支持血管内皮。成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子受体在肿瘤血管生成中也发挥一定作用。肝细胞生长因子及其受体也常在甲状腺髓样癌中过度表达。
 
  现有治疗方法的有效性
 
  已经有几种VEGFR2和RET分子靶向制剂在转移性甲状腺髓样癌患者中进行2期研究,所有这些靶向治疗药物均可给甲状腺髓样癌患者带来获益。但获批进入3期研究的仅有凡德他尼及卡博替尼。
 
  不良事件
 
  分子靶向药物也有部分不良反应,如凡德他尼会引起腹泻、疲劳、面色潮红、皮肤毒性(如皮疹、毛囊炎)、血压升高、心电图QT间期延长但多为1或2级。QT间期延长可导致尖端扭转及猝死,因此应高度重视:基础QT间期不应超过450ms,控制电解质(钾、钙、镁)浓度,禁用可以延长QT间期的药物等。必要时可以减量。
 
  卡博替尼的不良反应包括高血压、腹泻、腹部不适、掌跖红斑(手足综合征)、黏膜炎症、体重下降、食欲减退、恶心、疲倦(多为1或2度)。但16%的患者会因不良作用而停药、79%的患者由于不良反应减量。
 
  激酶抑制剂治疗期间,甲状腺刺激素的血清浓度会升高,并可因此增加每日所需左旋甲状腺素剂量。此外,甲状旁腺机能减退的患者术后治疗期间也会出现低血钙,可能需增加钙剂及维生素D类似物。
 
  结论与展望
 
  值得注意的是,仅血液中检出标志物而影像学上无病变证据、以及肿瘤较小(直径<1cm)而影像学上无病变进展证据且生活质量较好的无症状患者不能应用凡德他尼及卡博替尼这类药物。该类药物是否可作为一线方案还有争议,应综合考虑。至于二者孰优孰劣,目前尚无头对头的比较数据,因此还没有定论。
 
  另一个问题是何时停药,比如进展时、还是无更多临床获益时。迄今为止,这一点还是根据医师经验结合获益、肿瘤生长速度、患者耐受性及意愿来判断的。这类药物的原发耐药及治疗期间耐药机制尚所知甚少。病变发生进展的原因可能是药物剂量不足,也可能是肿瘤自身原因。下一步还需对目前的靶向药物加强研究,并拓展新的靶向药物。此外还需研究其他药物并注意多药联合、治疗方案的顺序、单用免疫治疗或与激酶抑制剂联合治疗。
 
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