【CDS2017】邢小燕教授：胰岛素治疗与低血糖发生的甄别及处理

　　在中华医学会糖尿病学分会第二十一次全国学术会议上，来自中日友好医院的邢小燕教授从两个不同类型的低血糖病例入手，对胰岛素治疗与低血糖发生的甄别及处理这一内容进行了精彩的报告。

　　病例1

　　女性患者，73岁，H156cm，W45kg，BMI18.5kg/m2。2型糖尿病病史20年，高血压病史40余年，冠心病病史20余年。自2006年以来一直营养胰岛素治疗，近年来为预混人胰岛素30R20u、18u/每日早、晚餐前30min皮下注射。HbA1c控制在6.2%~6.5%，平均血糖水平接近正常，由于患者对自己的血糖控制水平要求很严，很满意自己的血糖结果。

　　2010年9月患者因“发作性意识障碍伴右侧肢体无力”住入神经内科，头颅MRI示“多发性脑梗死”。住院期间多次监测到低血糖（最低2.6mmol/L），推测低血糖是老人发生脑梗死的直接诱因。经过调整胰岛素剂量及改善微循环等综合治疗，患者逐渐康复，血糖稳定在FPG7.0mmol/L，餐后2h＜10mmol/L，未再发生低血糖情况。

　　邢小燕教授表示，这是一个对血糖追求完美的极端病例，直接的代价是严重低血糖诱发脑血管事件。老年糖尿病患者的血糖控制讲究“安全达标”，“安全”高于“达标”，因为一次致命的低血糖很可能使以往多年的降糖努力付之东流。随后，邢小燕教授从低血糖的甄别和处理，合理设置控糖靶目标两方面对低血糖的处理进行了阐述。

　　低血糖的生理应答——血糖阈值

　　国际低血糖研究小组对低血糖的分类建议中，当血糖≤70mg/dl（3.9mmol/L），取决于研究目的，一般无需报告；当血糖＜54mg/dl（3.0mmol/L），血糖足够低，可表明具有临床意义的低血糖；严重低血糖时不再有明确切点，患者严重认知障碍，需要外部援助才能恢复。

　　国际低血糖研究小组对低血糖重新分类的原因为：糖尿病患者个体化差异、HbA1c水平变化和既往低血糖经历可导致对低血糖的反应阈值不同，以某一特定血糖定义低血糖并不恰当；定义和记录对患者有直接和长期危害的低血糖水平十分重要，将有利于比较低血糖干预治疗的疗效，也可用于meta分析以增加效力。

　　2017年ADA糖尿病医学诊疗标准采纳国际低血糖研究组关于低血糖分类的建议，并指出临床试验应报告自我血糖监测（SMBG），连续血糖监测（CGM）（至少20分钟）或实验室检测血糖＜3.0mmol/L（54mg/dl）。

　　临床研究显示，随着年龄增长，感知到低血糖和出现症状之间的潜在时间明显缩短，从而导致无症状性低血糖发生风险增加和认知障碍易感性增加。根据无糖尿病家族史的非糖尿病患者数据，低血糖症状多在动脉血糖2.8-3.2mmol/L时发生。因此，老年患者更易发生重度低血糖。而严重低血糖与不良预后密切相关，包括主要大血管事件、主要微血管事件、全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡等。

　　低血糖的处理

　　对于低血糖的处理，ADA做出如下推荐：

　　应该询问有发生低血糖危险的人有无出现过症状性和无症状性低血糖（C）。

　　虽然任何形式的含有葡萄糖的碳水化合物都可以使用，但给予葡萄糖（15-20g）是发生低血糖时（血糖警戒值为3.9mmol/L）的首选治疗方法。治疗15分钟后，如果SMBG显示持续性低血糖，应重复治疗。一旦SMBG恢复正常，个体应该吃一顿饭或零食以防止低血糖复发（E）。

　　对于发生临床意义低血糖风险增加的患者（定义为3.0mmol/L），应该给予胰高血糖素。护理人员、学校工作人员和或这些人的家属应该知道胰高血糖素的使用。胰高血糖素的管理不限于保健专业人员（E）。

　　无意识或一次或多次严重低血糖事件应重新评估治疗方案（E）。

　　建议发生过无意识性低血糖或发生过一次临床意义低血糖的胰岛素治疗患者应提高其降糖靶目标值（A）。

　　建议对已经发生认知功能下降的患者行持续认知功能评估（B）。

　　病例2

　　患者75岁男性，主因持续发热5天，乏力，纳差，收入院。2型糖尿病病史20年，二甲双胍及格列喹酮治疗，血糖控制稳定。患者5年前因“急性脑梗死”，血糖升高，改为预混人胰岛素30R治疗，剂量波动在10u-10u或14u-14u/早、晚餐前30min皮下注射，血糖控制稳定。

　　既往史：青光眼和白内障病史6年，陈旧性脑梗死5年。否认甲亢病史，否认服用含巯基药物病史。

　　家族史：哥哥和一个儿子患有糖尿病。

　　入院后查体：体温38.5℃，H170cm，W59kg，BMI20.4，一般情况差，虚弱状，贫血貌，右肺固定湿罗音，心率96次/分，心律齐，腹部无明显压痛，双下肢可凹陷性水肿。

　　化验：TP：53g/L，Alb：23g/L，ALT62IU/L；Scr正常。WBC16.550x10^9，N79.1%。HbA1c9.5%。甲功：T3和FT3下降，T4、FT4和TSH正常。尿常规：大量WBC。

　　胸片：双下肺间质性肺炎、胸腔及心包少量积液。心电图正常。

　　外周血管B超：颈动脉、下肢动脉AS。

　　入院后诊断：2型糖尿病，肺部感染，尿路感染，低蛋白血症，贫血，陈旧性脑梗死及外周动脉粥样硬化，低T3综合征。

　　入院后给予积极抗感染、对症治疗，患者感染逐渐得到控制，体温恢复正常，一般情况逐渐好转。入院期间给予胰岛素（优R6u-6u-6u三餐前、NPH晚睡前）多针治疗，并实施血糖监测，发现患者血糖波动较大，无诱因情况下多次出现晚餐前和OAM低血糖（3.6-3.82mmol/L）。

　　曾在晚餐前发生低血糖（3.82mmol/L）时，即时查INS：879.6uIU/ml，CP：5.85ng/ml。IAA：81.72U/ml，ICA和GAD-Ab为正常。自身抗体谱、TG-Ab、TPO-Ab均为正常。胰腺影像学检查正常。

　　患者胰岛素抗体（IAA）81.72U（正常值＜10）。

　　邢小燕教授随后从以下两个方面对本病例进行了分析：低血糖的鉴别诊断和低血糖的治疗。

　　低血糖原因分析

　　患者入院时HbA1c在贫血状态下为9.5%，入院后多次观察到低血糖，呈高血糖-低血糖波动状态；

　　存在与低血糖水平不相称的高胰岛素水平，特别是在低血糖时；胰岛素水平升高远远高于C肽水平升高，呈不匹配状态；

　　IAA水平明显升高，超正常水平的8倍；

　　聚乙二醇免疫沉淀后，胰岛素水平明显下降，提示可能存在胰岛素-抗体免疫复合物；胰腺影像学检查正常。

　　综合上述情况，考虑患者为高胰岛素性低血糖，患者有可能为胰岛素自身免疫综合征。

　　胰岛素自身免疫综合征：IAS

　　20世纪70年代Hirata教授首先报道了从未使用过胰岛素的Graves病患者在使用甲巯咪唑时出现低血糖，体内检测到高滴度IAA；经典的IAS被认为发生在某些特定的人群（自身免疫疾病、服用含巯基药物等），可诱导机体产生IAA；IAA与内源性胰岛素结合使胰岛素生物学效应无法发挥，当这些抗体-胰岛素复合物短期内大量解离可导致一过性游离胰岛素水平增高，诱导低血糖发生。

　　外源性胰岛素引起的IAS

　　外源性注射胰岛素后产生的IAA导致低血糖的机制与针对内源性胰岛素所诱导的IAS相似；IAA在使用外源性胰岛素的患者中广泛存在，但临床上由于抗体与胰岛素的不规律结合和解离所导致的临床低血糖症却少见。是否产生低血糖推测与胰岛素和胰岛素抗体的亲和力及结合容量有关。

　　IAS患者产生的针对自身胰岛素的抗体通常具有高胰岛素结合容量和相对低的胰岛素亲和力，常导致餐后高血糖及夜间或早餐的低血糖。

　　外源性胰岛素诱导产生的抗体通常有低胰岛素结合容量和相对高的胰岛素亲和力，前者对血糖的影响不大，而后者常导致胰岛素抵抗。

　　少数外源性IAA有高胰岛素结合容量和低亲和力的特性，产生经典IAS。

　　胰岛素抗原抗体复合物的结合与解离受体内PH值的影响。故患者的血糖值一般波动较大，大多数表现为夜间及清晨血糖偏低而白天血糖偏高。

　　诊断和鉴别诊断

　　病例2中患者，无自身免疫性疾病史，无口服含巯基药物史，目前正在接受注射胰岛素，因此患者为外源胰岛素所致胰岛素自身免疫综合征。需要与其他高胰岛素性低血糖鉴别：药物性低血糖及胰岛素瘤。

　　药物性低血糖2：刺激胰岛素分泌的药物如胰岛素促泌剂；引起低血糖不良反应的非降糖药物，如阿司匹林、普萘洛尔等。鉴别要点包括：①相关药物史；②IAA阴性；③胰岛素和C肽水平仅在低血糖时升高，升高幅度低于IAS。

　　胰岛素瘤

　　IAS与胰岛素瘤临床表现相似，均有胰岛素水平升高；IAS胰岛素水平明显高于胰岛素瘤，且与C肽水平不匹配；胰岛素瘤空腹胰岛素水平很少＞100uIU/ml（本例患者为562.8uIU/ml），且与C肽水平相匹配；用药史、IAA阳性、胰腺影像学检查阴性可资鉴别。

　　通过受试者工作曲线（ROC）分析，当血糖≤3.9mmol/L时，区分胰岛素瘤和IAS的免疫原性胰岛素水平的约登指数最大值出现在72.11uIU/ml（敏感性0.95，特异性0.79）；＜40uIU/ml的患者基本可以诊断胰岛素瘤，而＞260uIU/ml的患者基本可以除外胰岛素瘤而诊断为IAS。因此，低血糖发作时的血清免疫原性胰岛素水平可以用来鉴别胰岛素瘤与胰岛素自身免疫综合征。

　　IAS治疗原则

　　IAS的治疗目的主要是消除IAA，纠正并预防低血糖发作。首先停用可能诱发IAS的药物，例如外源性胰岛素，尽量选择非胰岛素促泌剂或纯度高抗原性低的胰岛素；

　　为预防低血糖，可以少量多餐，饮食以碳水化合物为主。

　　多数病情可在1-3个月内逐渐缓解。仍反复发作者可给予强的松（30-60mg/d）口服，待IAA转阴后逐渐停药。

　    个别严重患者可行血浆置换或免疫抑制剂治疗。

　　小结

　　老年糖尿病患者是低血糖的高风险人群，应给予高度重视和良好的血糖管理，做到安全达标。导致低血糖的病因十分复杂，在临床上应该有缜密的临床思维才能使患者得到及时的诊断和治疗。