血糖波动与糖尿病慢性并发症的关联性

　　糖尿病治疗的主要目的是延缓慢性并发症的发生发展，减少致死率和致残率，提高患者的生存质量。除了降低血糖和血压、调节血脂、抗血小板治疗以及控制体重以外，近年来人们开始关注“血糖波动”这一糖代谢紊乱的另一种表现形式，并认为与糖尿病的慢性并发症相关。

　　一、DCCT的意外发现

　　糖尿病控制与并发症研究(DCCT)研究和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的结果使人们认识到糖化血红蛋白（HbA1c）和糖尿病慢性并发症之间的密切关系，奠定了降糖治疗在微血管并发症控制上的重要地位。然而，HbA1c不能全部解释糖代谢并发症的作用。1995年DCCT报告指出：在同样HbA1c水平下，强化治疗组5~9年视网膜病变的发病风险明显低于常规治疗组，对此，一些学者的解释是常规组接受胰岛素注射次数较少、血糖波动幅度较强化组增大是导致两组差异的可能原因。此后对“血糖波动”的研究有了更多的关注。

　　二、血糖波动的基本概念

　　血糖波动也称血糖变异性（glucosevariability），指血糖水平在峰值和谷值之间变化动荡的非稳定状态。实际上，由于进食等因素的影响，任何人的血糖水平都不是绝对的稳态，可用“波动幅度”来评价血糖的变异性。正常人的血糖维持在一个相对狭窄的波动范围内，进餐对血糖升高幅度和高糖持续时间的影响都很有限。而在糖尿病患者，情况就大不相同了。解放军总医院的研究表明，早在糖调节受损（IGR）阶段，血糖波动特征就已经开始发生变化：正常人血糖波动幅度小，但频率高；糖尿病患者餐后血糖波动幅度大，有效波动次数少；IGR则介于两者之间。急升急降的波动模式是1型糖尿病患者的特征，但临床上也可见于应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中：即餐后（尤其是上午）表现为血糖急性升高，下餐前却有一时段处于低血糖的风险中。

　　目前认为糖尿病的“血糖代谢紊乱”表现为3个方面：空腹血糖升高、餐后血糖升高和血糖波动异常。早期关于糖尿病血糖波动的研究是针对餐后高血糖，但两者概念并不完全等同。糖尿病血糖波动的因素多是进餐、药物和胰岛功能受损的共同作用，基本概念是围绕血糖均值向上与向下双向的波动范围，即波动幅度。而“餐后血糖升高”除了本身的概念之外，同时也成为血糖波动的峰值切点。可以说同时参与了急性高血糖和慢性持续性高血糖两个病理过程。

　　三、血糖波动的实验和临床干预研究

　　基础研究证实，间歇性高糖实验可以诱导人脐静脉内皮细胞、人近端肾小管细胞和肾皮质成纤维母细胞及人外周血单个核细胞产生一系列损伤效应：包括细胞凋亡加速；转化生长因子-β1（TGF-β1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）等细胞因子分泌活跃；胶原合成增加；氧化应激活化；继而核因子-kappaB(NF-κB)、蛋白激酶C等多通路激活，并通过内部信号转导引起基因表达的病理性改变。

　　预防胰岛素非依赖型糖尿病的安慰剂对照前瞻性研究（STOP-NIDDM）发现，以降低餐后血糖为主的α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖300mg/d，平均治疗3.9年，可以使糖耐量受损（IGT）人群的新发糖尿病风险降低36%，新发高血压风险减少34%，任意心血管事件的发生风险下降49%，其中静息性心肌梗死的风险下降达91%。最近关于2型糖尿病的一项荟萃分析也证实了上述观点：服用阿卡波糖与降低心血管事件发生率下降显著相关，在调整了其他危险因素后该相关性仍然存在。

　　有研究比较了两种降低餐后血糖效应不同的胰岛素促泌剂（瑞格列奈和格列本脲）对2型糖尿病患者颈动脉内膜厚度和全身血管炎症的干预效应。12个月后，瑞格列奈组和格列本脲组餐后血糖峰值分别是（8.2&plusmn;1.6）和（10±1.8）mmol/L（P<0.01）；两组HbA1c水平下降幅度类似（9%）；瑞格列奈组和格列本脲组分别有52%和18%的受试者颈动脉内膜厚度下降，两组间有显著性差异（P<0.01）；瑞格列奈组白细胞介素-6（IL-6，P=0.04）和C反应蛋白（CRP，P=0.02）的下降率也明显大于优降糖组；颈动脉内膜厚度的下降与餐后血糖下降相关，而与空腹血糖无关。上述结果表明降低餐后血糖波动幅度可能对于控制心血管疾病并发症进展具有重要意义。

　　四、血糖波动导致并发症的机制

　　1.氧化应激：最近的一项研究显示葡萄糖浓度急性升高可以使离体和非糖尿病鼠活体的动脉内皮细胞NF-κB的P65亚单位活化，进而诱导单核细胞趋化蛋白-1和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）表达增加，并在后续6d正常葡萄糖浓度条件下，这种基因表达的改变持续存在；而上述一系列代谢异常可以通过抑制线粒体超氧离子产生或超氧离子氧化生成α氧化乙醛的过程得到控制。这些结果都证实急性血糖波动引起的峰值变化（spike）对血管内皮细胞产生持续的损伤作用，而氧化应激活化则是其作用的核心环节。

　　Monnier等的研究表明尿8-异前列腺素F2α(8-isoPGF2α)排泄率与平均血糖波动幅度（MAGE）衡量的血糖波动呈高度正相关，而与24h平均血糖、空腹血糖和HbA1c无关；经单变量分析餐后血糖曲线下面积增值也与尿8-isoPGF2α排泄率显著相关（r=0.55，P=0.009），但其相关性却远低于MAGE。所以说触发氧化应激过程的是完整意义上的“血糖代谢紊乱”，除了血糖急性升高的峰值以外还有慢性持续性的高血糖。

　　2.内皮功能紊乱：糖尿病个体对刺激物的血管舒张反应下降，其下降率与血糖控制状况相关。在活体研究中，无论受试者是否患糖尿病，其血糖波动峰值均会诱发内皮细胞功能失调，而这种功能失调可以被精氨酸逆转，推测这种高糖的毒性效应可能与一氧化氮的产生或生物利用度的下降有关。另有研究观察到2型糖尿病在餐后阶段，血流介导的血管舒张反应迅速下降；其变化率与餐后血糖水平相关。

　　黏附分子主要介导白细胞（尤其是单个核细胞）与内皮的黏附，其中可溶性细胞间黏附分子-1（ICAM-1）储存于细胞内，不同刺激物作用后可迅速在胞外表达。在已知血管病、伴有或不伴有血管病的糖尿病、正常人或糖尿病个体的血糖急性波动时都发现了ICAM-1水平的升高，从而启动了动脉粥样硬化过程。

　　3.凝血机制活化：急性血糖变化会伴随凝血系统的一系列改变，最后导致血栓形成。具体机制包括：纤维蛋白原半衰期缩短；纤维蛋白肽A、凝血素片段、Ⅶ因子水平增加和血小板聚合，这些改变在糖尿病和非糖尿病个体中均可观察到。还有研究提示餐后凝血素合成增多，与餐后血糖升高存在明显剂量依赖效应。

　　4.炎症过程激活：动脉粥样硬化也是一个炎症性疾病的概念已为大多数学者接受。许多研究结果都证实高血糖钳夹或餐后急性血糖升高可以诱发血浆IL-6、肿瘤坏死因子-α和IL-18等炎性因子生成增加。