药师眼中的糖尿病和并发症治疗

　　编者按

　　5月5~7日，2017紫禁城国际药师论坛在北京顺利召开。来自全球20多个国家和地区的3000余名医学、药学专家做了精彩的专题报告，全面分享药学领域最新进展，为现场参会的数千名药师们奉上一场场学术上的饕餮盛宴。5月6日，中南大学湘雅二医院李焕德教授在主会场发表精彩演讲，从药师角度对2型糖尿病（T2DM）及其并发症治疗热点进行了解析。现将其精华内容整理如下，与读者共享。

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　　李焕德中南大学湘雅二医院

　　热点

　　之一

　　二甲双胍作为T2DM治疗首选，不同制剂之间是否存在药效区别？

　　李焕德教授首先指出，二甲双胍是全球各权威糖尿病指南推荐治疗T2DM的基石药物。《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》明确指出，二甲双胍是首选药物，若无禁忌证，应一直保留在糖尿病的治疗方案中。虽成分同是二甲双胍，不同制剂之间药效是否一样？李教授介绍，相较于二甲双胍普通片，二甲双胍肠溶片虽可降低胃的刺激反应，但因在小肠才开始崩解释放，导致吸收减少，进而影响临床疗效。二甲双胍缓释片（格华止?XR）每天仅需一次用药，并可在减少胃肠道反应的同时确保降糖疗效。这得益于其独特的创新缓释技术——GSD双相控释系统，该技术同时获美国和中国专利，目前尚在专利保护期内。临床研究显示，与起始用普通片相比，起始用格华止?XR可显著减少胃肠道事件50%（图1）。在临床实践中，二甲双胍普通片转为缓释片后治疗依从性提高近20%，HbA1c进一步降低0.7%（图2）。可见，格华止?XR是二甲双胍的理想剂型，可为T2DM患者带来更多获益。

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　　图1.格华止?XR较普遍片降低胃肠道事件发生率50%

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　　图2.二甲双胍普通片转为缓释片后，依从性提高且HbA1c进一步降低

　　热点

　　之二

　　如何在二甲双胍之后选择联合治疗方案？

　　随病情进展，大多数T2DM患者需联合用药。《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》推荐，二甲双胍之后首选联合胰岛素促泌剂。李教授介绍，二甲双胍与胰岛素促泌剂分别针对T2DM两大核心病理生理机制，两药联合可实现机制互补，纠正胰岛素抵抗的同时改善胰岛素分泌缺陷。新一代速效型生理模式胰岛素促泌剂米格列奈（快如妥?）降糖疗效好，低血糖风险低，且药物相互作用风险小。糖尿病患者常伴发其他疾病，合并用药种类较多，药物相互作用发生率较高，因而选择药物相互作用风险小的降糖药物非常重要。米格列奈不依赖P450酶系代谢，主要经UGT1A9和UGT1A3代谢，从而大大降低了与其他药物相互作用的风险（图3）。因此，米格列奈可作为二甲双胍之后联合胰岛素促泌剂的首选。

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　　图3.米格列奈不依赖P450酶系代谢，药物相互作用风险小

　　热点

　　之三

　　如何防治糖尿病微血管并发症？

　　李教授强调，糖尿病微血管病变患病率高，严重影响患者生活质量，为最大限度延缓其发生发展，一旦诊断为糖尿病微血管病变，应在降糖、降压、调脂等综合治疗基础上，尽早启动微血管保护治疗，如羟苯磺酸钙（导升明?）。羟苯磺酸钙通过抑制氧化应激、减轻炎症并降低血管内皮生长因子（VEGF），从而保护微血管，改善微循环。众多随机、双盲、安慰剂对照研究均证实，羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变患者可显著减少微血管渗漏，改善眼底病变及延缓疾病进展，且其疗效独立于血糖、血压及血脂控制情况。大量临床研究证实，对于糖尿病肾病患者，羟苯磺酸钙可显著减轻其蛋白尿。2017年中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》在血管保护药中推荐使用羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变（Ⅰ类，A级）及糖尿病肾病（Ⅱa类，B级）。

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　　之四

　　仿制药一致性评价意义重大

　　在演讲最后，李教授提到了仿制药一致性评价的重要性。由于原研药与仿制药在生产体系的原料与辅料、生产工艺和生产线水平等环节存在差异，其药效与安全性也可能有所不同。例如，导升明?是原研进口药，符合欧洲GMP标准，杂质更少；高效液相色谱分析（HPLC）显示，与导升明?相比，仿制品液相15分钟后出现多个杂质峰。与格华止?XR相比，国产二甲双胍缓释片体外释放度更低且存在差异（图4），提示不同的生产工艺会影响二甲双胍制剂的生物利用度，进而可能影响其临床疗效。生物等效性研究显示，部分厂家生产的二甲双胍制剂与格华止?不等效。在安全性方面，有研究显示，格华止?与国内某些制剂相比，胃肠道不良反应和低血糖发生率更低（图5）。为提高我国仿制药质量，仿制药质量与疗效一致性评价势在必行。而在完成一致性评价之前，尚不能认为二甲双胍或羟苯磺酸钙仿制药与原研药等效。

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　　图4.与格华止?XR相比，国产二甲双胍缓释片体外释放度更低且存在差异

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　　图5.格华止?胃肠道反应和低血糖发生率显著低于国产二甲双胍制剂

　　结语

　　临床药师应关注T2DM及其并发症的治疗。二甲双胍为一线首选，应注意不同制剂之间的差异，格华止?XR一天一次，胃肠道反应更少，依从性更好。二甲双胍联合胰岛素促泌剂机制互补，协同增效，选择药物相互作用风险小的促泌剂快如妥?，更有利于合并用药的风险管理。糖尿病微血管病变患者尽早应用导升明?治疗，有助于保护微血管，延缓病情进展。应注意原研药与仿制药的区别，目前尚不能认为二甲双胍或羟苯磺酸钙仿制品与原研药完全等效。