学术|综述：糖尿病肾病治疗大盘点

　　学术|综述：糖尿病肾病治疗大盘点

　　糖尿病肾病是导致终末期肾衰竭的重要原因，约有30%～40%的糖尿病患者患有肾病。目前的治疗依赖于早期诊断、控制血糖和优先使用肾素-血管紧张素系统阻断剂强化血压治疗。

　　过去20年，这种治疗策略一定程度上改变糖尿病肾脏疾病结局。尽管对糖尿病肾病的病理生理有所提高，但仍没有有效的治疗手段。

　　来自英国圣赫利尔医院的Gallagher博士等对糖尿病肾病的发病机制及治疗进行综述，文章发表于2016年1月的Diabetes,ObesityandMetabolism杂志。

　　糖尿病肾病的流行病学

　　糖尿病是导致全球发病率和死亡率升高的主要原因之一。据IDF报道，2013年全球糖尿病患病率3.82亿人，25年内将增长到5.92亿人。全球糖尿病患者每年死亡率约为500万人，80%以上主要集中在低中等收入国家。

　　成人慢性肾病（CKD）患者高达13%，其中30%以上为CKD晚期。糖尿病显著增加中重度CKD发生风险。

　　高达30%的糖尿病人群患有中重度CKD。糖尿病肾病是导致终末期肾衰竭的最常见原因。肾脏疾病的发生引起糖尿病患者过高的死亡率。

　　因此，鉴别和治疗糖尿病CKD患者具有重要作用。

　　高血糖与糖尿病肾病

　　1.血糖和肾病发病机制

　　高血糖是糖尿病肾病发生的先决条件。高血糖通过多条信号通路介导肾脏疾病的发生，包括形成晚期糖基化终产物（AGE）、激活蛋白激酶C（PKC)和刺激多元醇代谢通路。

　　高血糖对肾脏的影响包括氧化应激、促进前炎性细胞因子和促纤维因子的释放，导致肾内血流动力学的改变。

　　这些改变共同导致肾小球渗透性改变、肾小球高滤过率、肾小球基底膜增厚和肾小球系膜细胞基质合成，最终发生肾小球硬化和肾间质纤维化。

　　2.高血糖是治疗的靶点

　　高血糖是预防和治疗糖尿病肾病的重要因素，血糖控制水平与糖尿病肾病发生紧密联系。在已确诊的糖尿病肾病中，糖化血糖蛋白（HbA1c）是预测进展为微量白蛋白尿的有效指标。

　　研究证明随着HbA1c值的降低，患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿较对照组也相应降低。

　　肾素-血管紧张素系统与糖尿病肾病

　　1.局部RAS激活

　　肾小球高滤过是公认的早期糖尿病肾病标志物。RAS是促进病理生理改变的唯一重要因素。局部组织产生的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对血流动力学有重要作用。AngⅡ能够刺激近端小管处钠重吸收，诱导出球小动脉血管收缩，增加肾小球毛细血管血压和渗透性。

　　局部的非血流动力学效应包括增加细胞因子生成、肾小球和肾小管细胞增殖、细胞外基质蓄积，产生活性氧。这些因素共同促进糖尿病肾疾病的进展。

　　2.RAS作为治疗靶点

　　阻断RAS是目前治疗蛋白尿糖尿病肾病的主要方法。这种方法不仅有益于控制血压，而且能起到肾脏保护作用。过去20年内，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）加上强化血糖控制疗法有效改变肾脏预后，减少1型糖尿病患者终末期肾脏疾病的发生。

　　虽然抑制RAS能够有效预防2型糖尿病合并高血压人群蛋白尿的发生，但是在血压正常的2型糖尿病患者中，结果不太一致。抑制RAS作为血压正常的1型糖尿病患者的初级预防措施效果并不确定。

　　3.RAS抑制剂联合使用有争议

　　在使用RAS抑制剂治疗糖尿病肾病的过程中，存在「醛固酮逃逸」的现象。因此，考虑联合使用抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物。

　　实验研究显示，ACE抑制剂和ARB具有协同降血压和抑制肾素释放的作用。临床研究结果也显示，ACE抑制剂联合ARB显示出一定的临床治疗益处，特别是降蛋白尿。

　　但是，两项关键的临床研究显示ACE抑制和ARB双重阻断结果呈阴性。尽管联合治疗组蛋白尿大幅降低，但是在主要研究终点指标如GFR降低、ESRD和死亡方面没有明显益处，而且不良后果明显增加，如高钾血症和急性肾损伤。

　　直接肾素抑制剂阿利吉仑，与ACE或ARB的联合使用也显示出安全性方面的问题，而且对肾脏结局没有益处。醛固酮拮抗剂联合ACE抑制剂或ARB也呈相似的结果。

　　心血管问题科学咨询小组的一些专家建议：双重RAS阻断疗法可用于患有肾病和严重蛋白尿且无并发症的年轻患者。尽管双重阻断的大门没有完全关闭，但是目前EMA建议联合用药应当严格避免在糖尿病人群和中重度肾脏损伤人群中使用。

　　内皮素和糖尿病肾病

　　1.内皮素与肾脏

　　内皮细胞衍生的血管加压素内皮素-1有强效的血管收缩作用，有助于维持钠平衡和控制血压。在糖尿病患者中可观察到肾脏内皮素-1基因表达增加，内皮素-1也参与肾脏细胞增殖、足细胞损伤和细胞基质蓄积和纤维变性。

　　2.内皮素拮抗剂的作用？

　　实验研究显示，抑制内皮素受体的新型药物显示出一定的治疗前景，可有效改善糖尿病肾病和蛋白尿。这些药物中受体的选择性是关键，选择性差的药物不良反应多。

　　但是，临床研究结果显示，两个内皮素受体a拮抗剂阿伏生坦和阿曲生坦辅助ACE抑制剂治疗晚期蛋白尿糖尿病肾病患者残留蛋白尿的效果不佳。研究表明阿伏生坦增加心血管副作用，主要为液体过量和充血性心力衰竭。阿曲生坦还可引起外周水肿。

　　钠和糖尿病肾病

　　1.肾脏钠/葡萄糖重吸收，新的治疗靶点？

　　近端小管重吸收增加，以及钠/葡萄糖协同转运使高血糖诱导的肾小管球间反馈失活在糖尿病肾病高滤过的发生中具有重要作用。选择性抑制钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）可减少肾小球高滤过。达格列净在改善eGFR和蛋白尿方面显示有益作用。但是，主要研究终点指标HbA1c没有显著改变。

　　2.血压、钠和糖尿病肾病

　　钠具有调节血压的重要作用，适度减少盐摄入能够降低血压。国际指南建议慢性肾疾病患者减少盐摄入量。盐通过对血压和尿蛋白排泄介导肾脏损伤，或直接对肾脏产生作用。

　　在糖尿病患者中，高胰岛素血症能够促进远端小管对钠的重吸收，增加钠-葡萄糖转运蛋白和肾素-血管紧张素系统活性，导致体内可交换钠升高。

　　临床荟萃分析显示，糖尿病患者适度降低盐摄入量可降低血压，减少蛋白尿，而不会影响胰岛素抵抗。

　　膳食中限制钠的摄入也是公认的主要辅助疗法，限制钠摄入可增加肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂的降蛋白尿作用。目前，对于糖尿病患者最佳的盐摄入量仍有争议。