[独家视点]新生儿糖尿病的遗传基础

　　李明敏肖新华中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院

　　新生儿糖尿病（neonataldiabetesmellitus，NDM）通常指出生后6个月内发生的糖尿病，常表现为单基因遗传。然而，也有6个月后发病经基因检测被确诊为新生儿糖尿病的报道。根据病程中有无自发缓解倾向可分为暂时性新生儿糖尿病（transientneonataldiabetesmellitus，TNDM）和永久性新生儿糖尿病（permanentneonataldiabetesmellitus，PNDM）。有研究统计新生儿糖尿病中约45%为TNDM，常在出生后1周内发病，发病后平均18个月内自发缓解；45%为PNDM，病程中无自发缓解，常需终身治疗；还有10%以临床综合征或胰腺发育不全的形式出现。

　　一.暂时性新生儿糖尿病TNDM

　　根据基因型，TNDM目前分为以下三种亚型：TNDM1，由染色体6q24区域的遗传突变或表观遗传学突变所致；TNDM2和TNDM3，致病基因分别为ABCC8和KCNJ11。此外，还有一些少见的TNDM由INS、HNF1β等基因突变引起。

　　TNDM1型是最常见的TNDM。其遗传学基础为染色体6q24区域的印迹基因ZAC和HYMAI的过表达。TNDM1型患者临床主要表现为高血糖症和宫内生长受限，其他少见的临床特点有巨舌症、脐疝等。相比ABCC8和KCNJ11，染色体6q24异常所致TNDM出生体重更低，诊断时平均年龄更小，缓解更快。TNDM患儿在患病初期对胰岛素促泌剂反应下降，需外源性胰岛素控制血糖，婴儿期或儿童早期可自发缓解；由于胰岛素抵抗的加重或青春期胰岛素需要量的增加，其中约40%患者会在青春期或成年早期复发糖尿病，临床特征符合2型糖尿病。

　　二、永久性新生儿糖尿病PNDM

　　目前为止，已经证实的PNDM致病基因至少有19个。根据致病基因参与的发病环节可分为以下三类：胰腺发育异常相关基因，胰岛β细胞团数量减少相关基因和β细胞功能异常相关基因。胰岛β细胞团的减少主要由异常的坏死或凋亡增加所致。

　　1、胰腺发育异常

　　胰腺的正常发育受一系列级联的转录因子调控。有关转录因子突变导致的胰腺发育不全或不良是PNDM的病因之一。患者通常表现为早发的PNDM和胰腺外分泌功能不全。

　　目前已发现的与胰腺发育不全有关的转录因子包括IPF-1，PTF1和GATA6。其他与PNDM有关的转录因子包括GLIS3，PAX6，NeuroD1，NGN3，RFX6和HNF1β。这些转录因子的突变多表现为新生儿糖尿病综合征而无明确的胰腺发育不全。

　　2、胰岛β细胞团数量减少

　　Edghill等研究提示INS突变可能是除钾离子通道突变外导致PNDM的最常见原因。INS的杂合和隐性纯合突变均可导致PNDM，但机理却有差异。大部分杂合突变都是散发的，而隐性纯合突变患者的父母常常是近亲婚配。INS突变的临床表现包括高血糖症，酮症酸中毒和低出生体重。与钾离子通道突变相比，INS突变所致PNDM诊断时平均年龄偏大，临床表型的外显率在生后1年内逐渐增加，1岁左右基本达峰。

　　EIF2AK3、FOXP3、WFS1和IER3IP1突变也通过影响胰岛β细胞团数量致病，通常表现为糖尿病综合征。

　　3、β细胞功能异常

　　胰岛β细胞的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的。葡萄糖进入β细胞后被葡萄糖激酶GCK磷酸化后进入糖代谢途径产生ATP。细胞内ATP/ADP比例的升高抑制β细胞膜上的ATP可抑制性钾离子泵（KATPchannel）。KATP通道关闭，钾离子外流减少，β细胞去极化。去极化的β细胞膜上电压门控的钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素释放。

　　（1）GCK突变

　　Njlstad等发现GCK双等位基因的失活突变可导致PNDM的发生，在一级亲属有糖耐量异常的新生儿糖尿病患者中应重点筛查GCK突变。GCK突变患儿通常表现为单纯的糖尿病和小于胎龄儿。有研究发现口服磺脲类药物可明显降低GCK突变型PNDM患儿的血糖水平，减少胰岛素的剂量。但对于绝大部分GCK突变患儿，胰岛素都是必须的。

　　SLC19A2、SLC2A2/GLUT2突变通过影响β细胞功能而导致糖尿病综合征的发生。

　　（2）KATP通道突变

　　KATP通道是由4个亚单位组成的多聚体通道蛋白，每个亚单位由调节蛋白SUR1（磺脲类受体，编码基因ABCC8）和通道形成蛋白Kir6.2（一种内向整流钾离子通道蛋白，编码基因KCNJ11）组成。生理情况下，胰岛细胞内ATP浓度升高时可与Kir6.2结合关闭KATP通道，而Mg-ADP/ATP与SUR1结合可增加通道活性；在ATP缺乏的情况下，磺脲类药物可与SUR1结合关闭KATP通道，促进胰岛素释放。

　　Gloyn和Hattersley等证实KCNJ11的杂合激活突变是导致PNDM最常见的原因(40~64%)。由于这两种亚单位分布于机体不同组织中，除高血糖外，患儿还可有其他系统表现。部分患儿（约5%）合并神经系统异常：发育迟滞、肌无力和癫痫发作，称为DEND综合征（developmentdelay，epilepsy和neonataldiabetes）；仅有发育迟滞和/或肌无力，而无癫痫，称为intermediateDEND综合征（iDEND，约25%）。同时，研究发现KCNJ11的基因型与表型之间存在密切联系，例如：最常见的突变位点R201H常表现为单纯的NDM，而V59M突变患者常表现为iDEND或DEND综合征。

　　Proks和Patch等发现ABCC8的杂合激活突变和隐性纯合突变可降低KATP通道对ATP的敏感性，导致PNDM的发生。ABCC8突变儿者常表现为单纯的糖尿病，约30%可有神经系统表现（iDEND为主）；迄今为止，共发现2个突变位点（F132L和I49F）临床表现为严重的DEND综合征。

　　研究发现KATP通道突变导致的新生儿糖尿病可以停止胰岛素注射，通过口服磺脲类或格列本脲类药物获得良好的血糖控制，而无明显不良反应。推荐的口服剂量较大，一般为0.4~1.0mg/kg/天，在血糖控制良好的情况下可以逐渐减量维持。并非所有KATP通道突变患儿都能成功转换为口服药物，尤其是严重的DEND综合征患儿以及某些直接影响KATP通道动力学位点突变的患儿。有研究报道某些KCNJ11或ABCC8位点突变引起的DEND患儿，无论是血糖还是神经系统症状都对磺脲类药物反应很差。也有报道显示如果增大药物剂量至2.0mg/kg/天甚至以上，即使严重的DEND患儿也可获得良好的神经系统症状改善，但低血糖反应有可能增加。由此可见，KATP通道突变型NDM患儿的基因型与临床表现、治疗反应是密切相关的。不同突变位点对KATP通道动力学的影响不同，患者对磺脲类药物的反应就有差异。药物对血脑屏障的通透性、开始转换的时间等也对治疗反应产生影响。