[EASD访谈]GLP-1类似物临床应用前景

　　S.C.L.Gough教授英国伯明翰大学医学系

　　《国际糖尿病》：与其他类的抗糖尿病药物比较，GLP-1类似物的优势和劣势有哪些？

　　Gough教授：我们的治疗是全方位的。过去的很多年中，我们只有二甲双胍、磺脲类药物和胰岛素。最近我们有了一些新药，如TZD和DPP-4抑制剂等。作为一类药物，GLP-1受体激动剂在降低HbA1c方面的作用可以和其他任何一类药物媲美。在降低血糖方面，和其他药物同样有效，不增加低血糖风险，或仅轻微增加低血糖风险。仅在这类药物与磺脲类药物或胰岛素联用时才会出现低血糖现象。尽管还有一些不导致低血糖的药物，比如DPP-4抑制剂，我仍然认为没有一类药物在降低血糖方面可以和GLP-1媲美。另一个重要方面是，这类药物可以降低体重。如果有一类药物可以在降低血糖、不发生低血糖的同时降低体重，可以说这类药物到了双赢。我还不清楚哪类抗糖尿病药物具有相同的作用。SGLT-2类药物可以吗？这类药物的作用与GLP-1非常相似。SGLT-2类药物可以改善HbA1c，低血糖风险低，可以降低体重，但这些作用很不确定，在不良反应方面多于GLP-1类药物，尤其是泌尿生殖系感染，其不良反应尚不清楚。

　　《国际糖尿病》：GLP-1类药物的各种各样获益中，预防低血糖发生是最大的获益吗？

　　Gough教授：很难说哪种益处最大。低血糖应该至少是限制大多数糖尿病患者HbA1c达标的因素之一。胰岛素是这样的，很多患者使用胰岛素时血糖不能达标是因为低血糖，同时应用磺脲类药物的患者中也有很多是这样，而且这些患者的比例被严重低估。低血糖是非常重要的因素，但对大多数口服降糖药治疗的2型糖尿病患者来说，体重也是重要因素。

　　《国际糖尿病》：请您谈一谈GLP-1类药物的联合用药治疗，联合治疗有哪些优势？

　　Gough教授：正如我刚才提到的，GLP-1类药物在降低HbA1c，降低血糖和减轻体重方面非常有效。但我们往往并不能达到我们的目标。因此我们反复问自己，如果GLP-1受体激动剂失效该怎么办？这类药物同样会失效，不可能完全延迟或终止2型糖尿病的进展，因此也需要胰岛素治疗。在GLP-1受体激动剂基础上加用胰岛素或在胰岛素基础上加用GLP-1受体激动剂将会成为2型糖尿病日常治疗的一个重要部分。一个大问题是两种药物是否需要同时或联合使用。我们最近参与的研究结果显示出了惊人的结果，对是否需要同时合用这些药物，是否能在2型糖尿病发病初期使用这类药物给出了答案。这个研究是DUALI。这项研究将基础胰岛素、德谷胰岛素与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽结合，名为IDegLira。IDegLira采用单一给药设备，剂量滴定非常简便，每日注射1次。研究将该药与其组成成分进行了比较。该研究中观察到了迄今所有临床试验中最大的HbA1c降幅。我们观察到IDegLira组HbA1c从8.3%降至6.4%，而单用利拉鲁肽或德谷胰岛素则降至6.9%～7.0%。该药达到HbA1c<7%的患者比例占到80%，而单种制剂组比例则为60%～65%。研究纳入的患者血糖控制差，80%的患者达到了<7%的控制目标。而更重要的是，我们发现IDegLira组患者的低血糖发生率比基础胰岛素或德谷胰岛素治疗降低了32%，低血糖发生率低是这种药物的又一重要特点。我们观察到应用这类药物发生恶心的概率较单用利拉鲁肽要低。我们通过缓慢滴定的方式调整剂量，并没有观察到单用GLP-1类药物出现的胃肠道不良反应。我们观察到的另一个问题是减重效应。我们知道，所有接受胰岛素治疗的患者都会出现体重增加，我们的研究中，胰岛素单药治疗的患者体重增加了1公斤，而IDegLira组治疗26周后，体重减轻了2.2公斤。因此，我们在这项研究中观察到了最佳的HbA1c降低，低血糖减少，恶心减少和体重减轻等获益。

　　《国际糖尿病》：哪类患者更适用于这种联合治疗措施？

　　Gough教授：很多人会说，如果这个研究的结果很好，我们应当对所有患者采用联合治疗，而且很难不选择这种策略。我不了解其中的花费，但很可能因为花费而无法实施。回顾ADA/EASD指南，需要针对个体化患者进行个体化诊疗。有些患者我们不需要给予联合治疗。这些患者可能只需要胰岛素或GLP-1单药治疗，但很显然，联合治疗对我们日常2型糖尿病患者的处理提供了一种很有吸引力的方案。

　　《国际糖尿病》：您对GLP-1类似物未来的遗传药理学研究前景怎么看？

　　Gough教授：这个问题对未来很重要。很多年来，我都对遗传学研究很感兴趣，但可惜我并不是其中的一份子。我在那项研究中仅仅是联合研究者，我们的目的是评价患者对GLP-1的反应是好还是坏。这个研究的规模很大，我们会纳入反应最好的25%患者与反应最差的25%患者，去除掉中间的50%患者。我们将会对这两组极端的患者人群进行全基因组序列研究，观察这两个人群的人类基因组序列差异。这样做会出现什么样的结果还不清楚，但已经有研究显示，遗传学预测因子对预测二甲双胍的治疗反应有帮助。

　　《国际糖尿病》：对Graves病和糖尿病的具有相同的遗传学异常序列，您怎么看？

　　Gough教授：过去的20年，我的研究兴趣中心是遗传学以及自身免疫遗传学。我采用Graves病作为自身免疫疾病模型。这个方法是在和牛津的JohnTodd教授合作时产生的，JohnTodd教授是1型糖尿病遗传学家，我们发现在观察相同的基因时发现，无论采用候选基因还是全基因组筛查方法，绝大多数参与1型糖尿病和Graves病的基因均为免疫反应基因。这些基因存在于免疫系统中，同时参与了两种疾病发病。大多数影响1型糖尿病的基因参与了Graves病，反之亦然。目前发现，两种疾病中共有的基因有10-20个，这就部分解释了为什么两种疾病同时发生在一个个体。

　　《国际糖尿病》：您的意思是，两种疾病的共同的遗传病理学基础是免疫反应？

　　Gough教授：自身免疫反应。当然也有疾病特异性的基因因子参与。比如在糖尿病中，胰岛素基因的作用很重要，而胰岛素基因与Graves病无关。但我们发现的大多数基因同时存在于两种疾病中。而且是与免疫学相关的基因。两者均是自身免疫性疾病。

　　《国际糖尿病》：那是不是意味着，如果某一天能治疗糖尿病了，同时也就能够治疗Graves病了？

　　Gough教授：这个不一定。文献中有些例子，发现通过免疫调节治疗某种自身免疫病同时可以控制另一种自身免疫病。两者具有相似之处，但免疫系统非常复杂，我们所知道的是(也是为什么过去30年免疫学发展很慢)，一旦改变免疫防御系统，常常会看到很多不愿意见到的情况，以及很多意想不到的效应。我们必须小心，但通过治疗一种疾病对另一种疾病产生治疗效应是可能的。

　　《国际糖尿病》：您在GLP-1类药物以及遗传学进行研究的过程中，是否发现两者存在关联？GLP-1类药物与糖尿病遗传学是否相关？

　　Gough教授：您刚才提到了药物遗传学，我确信两者存在关联，但对我来说，这是两个无关的问题，是在我的研究中独立产生的。我作为遗传学家是从研究自身免疫开始的，而且我认为很显然，遗传学并非在翻译水平传递信息。如果研究一下遗传学对患者治疗的影响，在我看来，对大多数人来说，遗传学的影响很小。我想要开展一些研究项目并获得了赞助，这时自然希望得到一些翻译产物，此时，我发现肠促胰素和GLP-1类药物是一个很好的课题，因此我开始对这方面产生了兴趣。可能我的确想要通过药理遗传学将它们放到一起，但事实上两者可能是关联性很低。