[CDS访谈]新版指南解读及干细胞治疗糖尿病进展

　　南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授现场访谈

　　《国际糖尿病》：朱教授，您好！很高兴您接受《国际糖尿病》的专访。本次大会公布了新一版的2型糖尿病防治指南，和2010版的指南相比，这一版的指南都有哪些变化？您认为这一版指南的亮点在哪里？

　　朱大龙教授：2013版指南在全体常委尤其是翁建平教授及前任主委的领导下首先制定了指南的基本基调，然后分派到各个常委和委员进行撰写，写完后经过大家反复的讨论和修改，最终形成了目前发布的2013年版《中国2型糖尿病指南》征求意见稿。我认为，与2010版指南相比，该征求意见版新指南有了很大的变化，特别是补充了近几年来的循证医学证据，纳入了中国自己在流行病学、临床RCT研究及基础医学等方面的大量数据。此外，指南还兼顾到了基层医生、普内科医生及外科医生，制定了基层版。在翁建平教授的领导下，CDS做了大量的工作。每一位常委及每一位委员在指南的编写过程中都付出了自己的心血。我认为，能够在这么短的时间内编写出这样高水平的指南是非常成功的。

　　具体来说，除流行病学及基础研究外，在诊断标准方面，新版指南仍然采用空腹血糖≥7.0mmol/L、餐后血糖2h血糖≥11.1mmol/L诊断糖尿病；采用空腹血糖≥6.1mmol/L诊断空腹血糖受损，而并未采用美国的标准即空腹血糖≥5.6mmol/L。但是，我们建议患者在空腹血糖达到5.6mmol/L时行葡萄糖耐量试验，以便早期发现和诊断糖尿病。就这一点而言，我认为是符合我国国情的。另外，指南也未将糖化血红蛋白作为糖尿病的常规诊断标准，这主要是因为目前我国糖化血红蛋白存在标准化问题以及部分医院所采用的糖化血红蛋白检测方法并不符合IFCC标准。但这是暂时的，我想通过我们的努力实现糖化血红蛋白的标准化后，我们将会把糖化血红蛋白这一诊断标准纳入指南中。

　　在新版指南中，我主要参与撰写了糖尿病患者围术期处理问题。围术期处理对糖尿病患者而言是非常重要的，尽管今年发布的指南中这部分内容没有太大的变化，但我仍然要强调糖尿病患者需要进行手术时，根据手术大小的不同需采用不同的处理策略。对目前血糖控制情况较好的患者而言，如果实施的是不经过胃肠的小手术，可不对患者进行特殊处理而直接进行手术；如果是中等手术且需要经过胃肠，则可能需要改变治疗方案来控制血糖；如果是大手术则更需要改变方案，在术前需要停用口服降糖药，改用胰岛素治疗。对血糖控制不好、不理想的择期手术患者而言，则需要将其血糖控制到较为理想的目标（空腹血糖为6.0mmol/L左右，餐后2h血糖在10.0mmol/L左右），这对患者的恢复及伤口愈合均有好处，并能减少并发症的发生。对行急诊手术的糖尿病患者（多伴有酮症酸中毒及水电解质紊乱）而言，需要用胰岛素快速降糖，并积极纠正酸中毒及水电解质紊乱，将其血糖控制在相对较平稳的水平，从而使患者成功度过麻醉及手术期，降低手术期间的危险性并能避免手术期间应激所致酸中毒的发生，使其术后康复情况更好。因此，对伴有应激状态的急诊患者，我们需要尽快请内分泌专科医生在短时间内将其血糖控制到相对理想的水平，然后再进行手术。当然，对伴有危及生命的患者进行抢救时，在手术过程中应进行血糖监测，及时应用胰岛素并纠正电解质紊乱。新版指南对上述情况都进行了详细的描述。

　　我们不希望将患者血糖控制得太低，因为这会给糖尿病患者带来一些负面的影响。我们希望能够在手术过程中加强血糖的监测，提高外科手术医生及麻醉医生在这方面的意识。

　　《国际糖尿病》：本次大会上涉及肠促胰素类药物的学术讨论很多，目前临床上GLP-1受体激动剂类药物越来越多，您如何看待这一类药物之间的差异？

　　朱大龙教授：自2005年以来，DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂等肠促胰素类药物先后上市。尤其是今年，CDS在翁建平教授的领导下，专门撰写了肠促胰素类药物的应用共识。我在本次大会上对该共识其中一部分的内容（主要是GLP-1受体激动剂）进行了解读。目前，GLP-1受体激动剂可分为短效及长效，有的需要每天应用一次，有的需要每天应用两次，而有的是每周应用一次（周制剂），月制剂也将上市。该类药物之间存在一定差异。所谓差异在于，短效制剂对饱腹感及餐后血糖的控制可能稍好些，而长效制剂则更方便，对空腹血糖及减重有益。总体来说，不论是短效还是长效GLP-1受体激动剂并没有太大的差别，其保护β细胞功能、减重、改善血压及血脂、增加饱腹感的作用都是差不多的。我们希望能够通过应用这类药物为患者带来降糖、减重、降压、保护β细胞功能等获益。

　　磺脲类药物优降糖虽能促进胰岛素分泌，但会使患者体重增加。体重增加会加重胰岛素抵抗，加重β细胞功能障碍，促进β细胞凋亡。而双胍类药物控制不佳时加用GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂，则能降低患者体重，这主要是通过内源性GLP-1或外源性补充GLP-1受体激动剂或类似物使患者的体重有所下降，并改善β细胞功能。

　　至于这类药物究竟能否改善β细胞数量或β细胞体积，目前在人类相关研究中尚未得到阳性结果。但包括小鼠在内的动物实验均发现，DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂都能增加β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌。许多2型糖尿病患者的胰高血糖素增加，因此应用该类药物能够实现双调节，还对血压、血脂、体重均有有益作用。所以，目前我比较看好DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂的应用前景，因为SAVOR研究、EXAMINE研究、TECOS研究几个大型研究证实该类药物具有良好的心血管安全性。因此，目前这类既有降糖作用又能保护β细胞功能、减少低血糖、减轻体重，比较被大家所看好。当然，这类药物也会有一些可能大家所意想不到的副作用，可能引发胰腺炎。但有关其可能增加胰腺炎风险的研究都是回顾性分析，缺乏前瞻性研究的数据。因为本身糖尿病患者就容易合并胰腺炎，所以医生应对“胰腺炎到底是由药物所引起还是本身就存在”进行分析。我个人建议，对有胰腺炎病史或家族史的患者少用这类药物，这样可能更安全。

　　《国际糖尿病》：刚才您也提到了β细胞功能。β细胞功能在糖尿病治疗中是十分关键的因素，新上市的肠促胰素类药物对β细胞功能的保护作用格外受到关注。如何评估药物对β细胞功能的保护作用？您是否认可肠促胰素类药物对β细胞功能的保护作用？

　　朱大龙教授：我今天上午作了一个口服降糖药与β细胞功能之间关系的讲座。实际上包括优降糖在内的磺脲类药物在降低患者血糖之后，能够解除糖毒性，减少氧化应激（尤其是内质网应激）进而减少β细胞凋亡，发挥对β细胞的保护作用。但是，这一类促泌剂会促进β细胞分泌过多胰岛素，从而加重β细胞负担。目前在应用双胍、TZD类药物（尤其是双胍类药物）后血糖控制不理想时，我们可以加用DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂。这是一种非常好的治疗方案。美国著名的糖尿病学家DeFronzo教授提倡，在新诊断的2型糖尿病患者中，我们首先应改变生活方式，若血糖仍不达标或不理想，可应用二甲双胍；若加用二甲双胍后血糖控制仍不理想则可进一步加用DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或TZD类药物。目前TZD类药物中，罗格列酮已经基本撤市，应用较少，不再推广；吡格列酮尚在应用中。ADOPT研究以及有关DPP-4抑制剂的大型研究及小型临床试验均证实对β细胞功能具有保护作用。例如，西格列汀无论是单药应用还是与二甲双胍和/或磺脲类药物联用均能改善患者的β细胞功能，表现为HOMA-IR下降，胰岛素分泌显著改善。这都是有很多临床医学证据的。

　　《国际糖尿病》：糖尿病干细胞治疗的效果是很多医生都关注的话题，您的团队也在这一技术上做了很多探索。对于这一技术的治疗效果，您的经验如何？对治疗效果影响较大的因素有哪些？

　　朱大龙教授：今天我们有专门一个分会场的专题是“干细胞在糖尿病治疗中的应用”。我们率先于2006年开始在国内开展了自体外周造血干细胞治疗1型糖尿病，并在这个过程中取得了一些成果，积累了一些经验。我们有一例患者一直停用胰岛素至今已经有7年2个月，其空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白均比较理想。另有一例患者停用胰岛素已经4年，有一例患者已停用3年。与未行干细胞治疗者相比，我们所治疗的13例患者绝大部分胰岛素应用减量，血糖相对稳定。但是，干细胞治疗是一种新技术，目前来说整个世界上的相关研究也并不是太多，也仅有几家单位正在开展。一个是美国西北大学，他们在2007年及2009年分别在JAMA发表了相关文章。我们则与宁光教授合作在DiabetesCare上发表了相关文章，我们自己还在美国内分泌学会官方杂志JCEM上发表了研究结果。这些都得到了国外同行的认可。两个星期前，我接到哈佛大学哈佛医学院一位想进行干细胞治疗1型糖尿病患者荟萃分析的教授的邮件，向我索要相关研究的试验数据。我已经将相关数据提供给他。我相信在不久的将来，可能这项荟萃分析的结果将公布。其结果出来之后，若结果较好，则干细胞治疗仍值得我们继续探索。

　　我仍然想要强调2年前在纪立农教授的带领下CDS所撰写的干细胞治疗糖尿病的立场声明。干细胞治疗糖尿病目前尚处于临床前的探索研究阶段，尚不能普遍应用于临床。只有在取得国家批准拿到相关执照后，才能实施干细胞治疗，并需要告知患者可能会出现的情况、该治疗可能无效且其远期并发症尚不清楚。我认为，目前并不适宜推广这一技术，而只能是用于非常严谨的研究。这些研究期间不能收费，并应充分告知患者治疗的相关信息。我不希望大家盲目开展干细胞治疗。CDS也不希望这样。我个人希望上面所述的荟萃分析能为我们带来“改善患者长期获益”的阳性结果，进而有组织地开展多中心、平行、开放、随机、对照研究比较干细胞治疗与传统治疗方法的疗效及结局。当然，干细胞治疗有很多种方法。其中，间充质干细胞治疗存在很多问题。例如，我现在正在应用自发性糖尿病大鼠开展相关研究，我们可以采用单指数组和多指数组，输注细胞的数量不同会得到不同的结果。我最看好的是北大邓宏魁教授用iPS所诱导的β细胞，其将来有望替代现在所谓的干细胞治疗。