[点评]为何我们会错了这么久？T1DM患者的胰腺通常可存续功能达几十年之久

　　DeniseL.Faustman

　　过去人们一直认为，大多数1型糖尿病患者在发病1~2年内其胰腺便不再具备功能，无法生成胰岛素。本期名刊攻玉的研究采用高敏C肽分析法发现，大多数长病程1型糖尿病患者的血清及尿液中可检测到胰岛素生成的标志物——C肽。这进一步证实，晚期1型糖尿病患者中仍存在对混合餐刺激有反应的完整胰岛细胞，这些患者在发病数十年后仍存在少量可持续分泌胰岛素的功能性胰岛细胞。

　　为何我们错了如此之久？

　　过去人们一直认为，1型糖尿病患者发病1~2年内，其胰腺功能就基本丧失，无法产生胰岛素。1986年AlanFoulis公布了其组织学研究结果，即长病程糖尿病患者体内其实含有少量的完整胰岛β细胞。但当时，大多数人对这一结果并不认同。有人表示，Foulis所看到的残存β细胞并无意义，因为其并没有功能。

　　其实，Foulis并不是第一个通过组织学研究发现1型糖尿病患中含有完整β细胞的科学家。早在1902年，病理学家M.B.Schmidt就在1例新发1型糖尿病患儿的尸检样本中发现了胰岛。随后，陆续有研究在不同阶段的1型糖尿病患者中证实了胰岛的存在。但是，GeorgeEisenbarth等人通过测量与胰岛素同步分泌的C肽发现，1型糖尿病患者确诊后胰腺功能会快速丧失。因此，医生及糖尿病研究人员仍然坚信，大多数1型糖尿病患者在确诊数年后其胰腺功能便会丧失。临床实践中，包括我在内的很多临床医生都不会向患者及其家人说明其实患者胰腺内是含有β细胞的。

　　因为坚信“大多数1型糖尿病患者在确诊数年后其胰腺功能便会丧失”，故研究者及临床医生主要采用新发1型糖尿病志愿者进行干预性免疫试验，旨在延缓确诊后患者少量残存功能胰岛的死亡。在过去20年中，鉴于大多数人认为1型糖尿病患者的残存胰岛功能仅能持续较短时间，故大多数（但并非全部）1型糖尿病免疫干预试验采用的受试者都是新发糖尿病患者或糖耐量受损患者。

　　过去，我本人也坚信上述教条。鉴于有研究显示免疫治疗对终末期NOD1型糖尿病小鼠有一定疗效，2008年我的实验室在传统检测方法显示空腹及刺激后C肽阴性的长病程糖尿病患者中开展了一项双盲免疫干预试验。超敏C肽分析结果显示，所有长病程1型糖尿病受试者（免疫治疗组及安慰剂对照组）均能检测到低水平C肽及胰岛素分泌。我们后来采用检测下限为1.5~2.5pmol/L的超敏分析法评估了近200例长病程1型糖尿病患者的C肽水平，并对其进行了随访研究。结果发现，在发病20年内患者的C肽水平呈逐渐衰减之趋势，而非在发病后1~2年迅速衰减。此外，我们还发现，与血糖正常者相比，血糖较高的患者C肽水平更高，这提示1型糖尿病患者的胰岛β细胞是具有一定功能的。总而言之，在平均病程为19年的患者中，采用超敏C肽分析法63%的患者可检测到C肽。

　　本期名刊攻玉中Oram及其同事开展的这项最新研究，入选74例糖尿病病程>5年的1型糖尿病患者，采用检测下限为3.3pmol/L的超敏电化学免疫荧光C肽分析法，不仅观察了长病程1型糖尿病患者血清及尿液中的C肽水平，还评估了其对标准化混合餐的反应性。结果发现，分别有73%和66%的患者在混合餐耐量试验后及空腹时可检测到C肽。进一步的分析发现，80%的患者应用混合餐后其C肽分泌量增加，提示这些患者中低水平的C肽是具有功能反应性的。

　　新研究展现新视角

　　该项新研究的重要意义在于，它进一步证实“晚期1型糖尿病患者具备完整胰岛β细胞”，并拓展了我们对这一现象的认识。研究表明，上述患者的残存β细胞仍具有功能，使证据的天平向“1型糖尿病患者发病很长时间后其胰腺仍部分可用，仍能对生理刺激具有反应性”倾斜，并明确告诉我们“大多数长病程1型糖尿病患者可从新型免疫疗法中获益，应该被入选至临床试验中”。但是，必须承认的是，目前免疫疗法在恢复或维持新发糖尿病患者的胰岛细胞功能方面尚未取得令人兴奋的结果。

　　该研究及Wang等人的研究对十五多年前的科学观察研究结果作出了更好的解释。首项相关研究，在1型糖尿病发病情况不同的双胞胎中开展。结果显示，当双胞胎中的健康者将其一半胰腺捐赠给病程超过20年的1型糖尿病者后，出人意料的是，移植后数周而非数年胰腺就衰竭。也就是说，实际上在大家都认为1型糖尿病发病数十年后内源性胰腺已经死亡、自身免疫已经丧失时，1型糖尿病患者在接受胰腺移植后却发生了快速的恶性自身免疫反应。另有一项对病程长达10年的1型糖尿病患者的长期观察性研究发现，有三分之二的患者至少一种糖尿病相关自身抗体呈阳性，42%的患者两种或三种自身抗体呈阳性。事后分析显示，这可能与患者发病后存在持续的低水平胰岛细胞再生或长期胰岛生存延续，而这会长年累月地激活自身免疫有关。

　　至于为什么我们曾错了如此之久？就其原因，有以下三点：①既往我们对组织学所示的完整胰岛并未进行敏感的功能性研究；②传统的C肽检测方法对C肽水平较高的患者之检测效果较好，但并不敏感无法检测低水平C肽；③人们都被NOD小鼠的实验结果（NOD1型糖尿病小鼠发病后不久C肽就快速下降）所误导了。实际上，1型糖尿病患者与1型糖尿病动物模型可能是有所不同的。与动物模型相比，1型糖尿病患者中T细胞攻击进程可能更为缓慢或胰岛具有更好的慢性再生能力。目前，已有研究显示，NOD小鼠治疗后可出现少量的胰岛再生。但是，目前尚不确定1型糖尿病患者在接受有针对性的治疗后是否同样存在这样的胰腺修复反应。

　　有些人可能会认为，长病程1型糖尿病患者中残存的C肽生成作用并无太大的临床意义。Oram等人的研究则反驳了这一说法。随着检测精度的不断提高和检测技术的正确应用，C肽能帮助我们理解为什么有些1型糖尿病患者更容易出现致命性低血糖等并发症。未来将有进一步的数据解答这一重要问题。C肽有可能会成为判断胰岛素生成并与HbA1c联合应用对糖尿病患者进行病情评估的新指标。Diabetologia上发表的该研究显示，采用尿液也能精确测定C肽水平，这有助于患者更频繁地进行自我监测。Oram及其同事所开展的该研究最重要的提示信息在于，大多数长病程1型糖尿病患者含有少量的可持续发挥作用的胰岛细胞。这意味着，大多数长病程1型糖尿病患者可与新发患者一样参与免疫干预治疗的相关临床试验，通过抑制长期自身免疫而不仅仅是急性自身免疫来维持胰岛素分泌。