2型糖尿病的元凶，氧化过度还是氧化受阻？

　　曲伸卜乐同济大学附属第十人民医院

　　目前糖尿病发病的研究进入了群雄并起的年代，各种理论层出不穷，各有千秋，如中枢调控及胰岛素抵抗，肠道内分泌异常和菌群失调，慢性低度炎症及内质网应激，这些理论的出现使东西方类同的治疗指南和男女老少通吃的套餐式治疗含羞而终，也充分体现了糖尿病是一种遗传与环境因素共同作用的多因素代谢异常性疾病，同时给临床以患者为中心的个体化团队治疗提供了理论依据。

　　虽然糖尿病发病机制的研究理论众多，但万变不离其宗，饮食控制、适当运动和药物治疗仍然是公认的2型糖尿病治疗的“三驾马车”。目前，二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，其地位和作用得到了广泛的肯定和认可。但是，当我们探究二甲双胍的降糖作用机制时，总有隔着一层薄纱的感觉，发觉其美丽，却无法识别其真面目，尤其深入到药物的抗氧化作用和运动的促氧化机制时，就给我们带来了一个无法解释的困惑：2型糖尿病，究竟是氧化过度还是不足，我们是该抗氧化治疗还是促氧化干预呢？

　　DNA双螺旋结构的发现者，诺贝尔奖得主JamesD.Watson教授于2014年3月在著名医学杂志《柳叶刀》就上述问题提出了他的新假说：“2型糖尿病发病的关键在于氧化反应不足，其预防和治疗更有效的方法在于通过运动促进活性氧自由基的形成”。

　　他的论据主要来自于对一系列临床研究和基础实验结论的综合分析：

　　首先，在临床研究中，有研究发现二甲双胍短期治疗联合单次快速运动并不能有效增强2型糖尿病患者的胰岛素敏感性；其抗癌作用也是通过抑制氧化作用来实现的；

　　类似的临床研究中发现，摄入生理需求量的抗氧化物质，如维生素C、E非但不能增加2型糖尿病患者的胰岛素敏感性，还会削弱运动带来的的改善胰岛素抵抗和降低血糖的收益；

　　此外，一类罕见的硒插入序列合成蛋白基因突变患者，其体内抗氧化物硒蛋白合成障碍，临床表现为重度肥胖，但这部分人群却很少出现胰岛素抵抗。而我们在临床实践中确实也发现，有些患者对二甲双胍无反应性或无法耐受，如无力、纳差的情况，这些临床观察直接导致了作者对2型糖尿病氧化应激过度学说的质疑，和对2型糖尿病与氧化反应间关系的深入的机制探索。

　　基础研究发现，在分泌型和膜结合型蛋白二硫键形成过程中发挥作用的有两个关键的内质网酶：蛋白质二硫化异构酶可以催化切开二硫键，插入目的多肽使其被还原；而二硫键氧化酶家族的Ero1蛋白酶能够催化其再次被氧化。较之正常大鼠，2型糖尿病大鼠蛋白质二硫化异构酶多肽链中含有更多的还原性巯基，Ero1蛋白酶多肽链中含有更多的氧化性二硫键。我们知道，胰岛素在变性条件下使二硫键还原失活，当巯基重新氧化后活性不足原来的百分之十，推测氧化反应活性不足可能导致其功能异常的发生。但上述推论尚有待进一步的实验证实。

　　Watson教授的观点颠覆了我们的常规认识，长期以来，我们将炎症和应激作为糖代谢异常的诱发因素，认为慢性低度炎症在胰岛素抵抗中发挥了核心作用；内质网氧化应激导致的未折叠蛋白反应是继发的“果”而不是“因”。二甲双胍的强大作用，正在于它的多重作用机制：一方面，它与阻断NF-κB合成从而抑炎的作用有关，另一方面，二甲双胍激活了Nrf2这一调控抗氧化酶合成的关键蛋白。按照Watson教授的观点，糖尿病的发生主要是由于内质网氧化反应不足，内质网中无法行使正常功能的未折叠蛋白增多，导致了损害胰腺的炎症发生，那么，临床上部分病人服用二甲双胍后出现的乏力、疲倦症状，似乎现在能够用二甲双胍的抗氧化作用来合理解释了。

　　但是，我们仍然认为糖尿病的发生不是单一因素所致，正如我们认为1型糖尿病和2型糖尿病之间没有一个明确的界限一样，仍有一些无法用这一理论来阐明的问题。

　　如果内质网氧化反应不足是2型糖尿病发病的中心环节，那么运动促进活性氧产生和二硫键形成的作用，理应使其成为2型糖尿病防治的最有效手段。但实际临床工作中，我们看到更多的2型糖尿病患者，尤其是病程较长的患者，往往单纯的生活方式干预无效，需要配合二甲双胍治疗，而且也达到了很好的效果，临床上抗氧化应激的治疗确实对糖尿病及其并发症起到了一定的治疗作用。

　　我们推测是否存在这样的可能：即内质网氧化反应不足仅存在于部分2型糖尿病人群，抑或其只是2型糖尿病早期的始动因素，随着病程进展，慢性低度炎症及其导致的内质网氧化应激过度逐渐成为了加速和加剧胰岛功能障碍的主要原因。而在部分患者，仍然存在着氧化过度所致炎症引起糖代谢异常的可能，这更加证实了人体精密和强大的自我调节能力所在。内分泌代谢性调节的核心在于平衡与和谐，需要开发出能判断患者氧化状态的指标来确定针对性的治疗。但是无论如何，Watson教授提出的“2型糖尿病氧化反应不足”这一颠覆传统理论的新假说，已经为我们研究糖尿病发病机制提供了一个新的思路，如果这一假说得以证实或者部分证实，其临床意义将是巨大的，它将会为2型糖尿病的早期病因诊断和个体化、分阶段对因治疗提供更多有效的新靶点和临床干预手段。