胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂已成为2型糖尿病药物治疗的重要组成部分。GLP-1受体广泛分布于人体各种器官，包括胰岛β和α细胞、胃肠道、脑、心血管等。在空腹状态下，GLP-1受体激动剂主要通过葡萄糖依赖性促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌降低血糖。在餐后，GLP-1受体激动剂的降糖效果主要来源于延迟胃排空，从而减缓葡萄糖进入血液循环。
长短效GLP-1受体激动剂的作用机制差异
GLP-1受体激动剂分为短效和长效两大类。短效制剂比如艾塞那肽和利司那肽每日一至两次皮下注射，注射后药物在体内的半衰期为2小时左右，药物的暴露时间约为6～7h，这种间断的暴露使短效制剂主要作用于餐后。长效制剂如艾塞那肽周制剂、利拉鲁肽，通过缓慢吸收使机体持续暴露于药物。正是这种药代动力学上的差别，导致长短效制剂在作用机制上存在差异（图1）。
图1.长短效GLP-1受体激动剂在餐后的作用机制
可以看到短效GLP-1受体激动剂和长效GLP-1受体激动剂在作用机制上最大的差异在于对胃排空及胃蠕动的影响，另外在餐后的胰岛素分泌上也有所不同。
在小鼠中使用短效的艾塞那肽和长效的利拉鲁肽进行对比，我们发现第1天时，无论利拉鲁肽还是艾塞那肽均显著延缓小鼠的胃排空。但第14天时，长效的利拉鲁肽对小鼠胃排空的影响几乎消失，而短效的艾塞那肽对小鼠胃排空的影响并无减弱。
在人体中对比短效的利司那肽和长效的利拉鲁肽的研究中显示，经过28天的治疗，在进餐刺激后，利拉鲁肽组胰岛素分泌较基线略微增加，而利司那肽组餐后胰岛素分泌较基线明显下降。这可能与短效GLP-1受体激动剂延缓胃排空后，餐后糖负荷降低有关。
长效制剂之所以会削弱延迟胃排空效应，是由于持续药物暴露导致的快速耐受。GLP-1主要通过抑制迷走神经延缓胃排空，迷走神经对持续GLP-1暴露的适应导致上述快速耐受现象，使长效制剂延迟胃排空能力弱于短效制剂。因此短效制剂降低餐后血糖的效果较强，同时节约餐后胰岛素的分泌。而长效制剂因为体内暴露时间长，因此降低空腹血糖的效果较强，因为长效制剂对胃排空的影响较弱，与短效制剂相比其胃肠道的副作用也相应较轻。
头对头比较艾塞那肽一天两次和艾塞那肽周制剂的研究结果验证了以上的这些结论：短效制剂延迟胃排空的效果明显优于长效制剂，降低餐后2h血糖效果优于长效制剂。而长效制剂在控制空腹血糖和胃肠道副反应方面优于短效制剂。
长短效GLP-1受体激动剂差异的临床意义
短效GLP-1受体激动剂对餐后血糖的降低作用使其成为控制餐后高血压的有力武器，因此又被称为餐时GLP-1受体激动剂。反之，长效制剂则被称为非餐时GLP-1受体激动剂。基于两者不同的作用机制和临床效果，应根据患者个体情况选择不同制剂。
对HbA1c升高主要由餐后高血糖所导致的患者，特别是对减轻体重有确切要求者，可选用短效GLP-1受体激动剂与其他药物联合应用。短效制剂不仅可与二甲双胍、磺脲类等口服药物联用，在国外还可与基础胰岛素联合使用。与基础胰岛素联用时，不仅可有效控制餐后血糖，还能克服胰岛素导致的增重趋势，并避免应用餐时胰岛素时的低血糖风险。
当患者的依从性和消化道反应是实施治疗的主要障碍时可考虑使用长效制剂。同时长效制剂相对短效制剂，胃肠道不良反应较轻，对不能耐受短效制剂患者，也不失为一种选择。
总之，短效和长效GLP-1受体激动剂由于药代动力学的不同，作用机制有所不同，导致降糖作用各有侧重。2型糖尿病治疗越来越强调以患者为中心，采取个体化治疗措施，不同制剂的GLP-1受体激动剂可以满足不同特征糖尿病患者的需求。2014年初发布的《基于胰高血糖素肽1降糖药物的临床应用共识》也指出长短效GLP-1受体激动剂为我国2型糖尿病患者降糖治疗提供了新的选择。
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