糖尿病视网膜病变及药物治疗

　　2016年3月19日，在第七届肥胖与糖尿病论坛上，来自南京军区福州总医院徐向进教授针对糖尿病视网膜病变的药物治疗发表了精彩演讲，我刊特邀徐教授就这一话题撰文。

　　一DR的流行病学

　　糖尿病并发症主要包括大血管病变和微血管病变两大类，其中糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病高度特异性的微血管并发症。糖尿病视网膜病变发病率高，糖尿病控制和并发症试验（DCCT）对1型糖尿病患者随访最长达15年，其中75%的患者存在DR；在另一项美国威斯康辛视网膜病变的流行病学研究中，对年龄在30岁以前发病并使用胰岛素治疗的1210例患者调查发现，有71%发生DR。在全球糖尿病患者中，任一视网膜病变的患病率为34.6%，增殖性糖尿病视网膜病变的患病率为6.96%，黄斑变性的患病率为6.81%。中国流行病学调查显示，DR患病率在24.7%~37.5%，其中增殖性糖尿病视网膜病变患病率在3.3%~7.4%。DR已成为20~64岁年龄段（即工作年龄段）成人最主要的致盲原因，对生活造成很大影响。

　　二DR的发病机制

　　DR的基本病理改变在于血-视网膜屏障（BRB）破坏。DR随慢性高血糖而进展，慢性高血糖会引起氧化应激及炎症反应，造成炎症因子、生长因子水平升高及血管通透性增加，诱发周细胞分离及视网膜毛细血管紧密联结蛋白结构改变。而周细胞与紧密联结结构及血管通透性密切相关，因此周细胞丢失和紧密联结蛋白结构改变会引起微血管损伤，如BRB破坏，导致血管完整性下降、血管通透性增加、白细胞、血浆和血液渗出增多、局部缺血加重，黄斑区基底膜增厚等一系列微循环障碍的病理改变。临床表现为：非增殖期DR眼底可见微动脉瘤、片状出血及硬性渗出等多种病理改变，DR由非增殖期发展到增殖期时，还可出现新生血管生成及牵引性视网膜脱离，并致使视力下降，最终失明。

　　DR的发生与血-视网膜屏障(BRB)关系密切。生理情况下，BRB发挥屏障作用，使神经视网膜与血液、视网膜组织液与脉络膜组织液相分离，避免血液中某些有害成分（如免疫复合物、淋巴毒素等）对视网膜的侵害。它不仅对血液成分具有选择通透性，还能通过主动运输清除视网膜组织中的代谢产物。病理情况下，如缺氧、血浆渗透压改变及某些化学物质可能破坏屏障的结构和功能。

　　作为DR病理改变的基础，如何准确评价BRB的通透性十分重要。后玻璃体穿透率（PVPR）为一种评价BRB完整性及渗透力的可靠指标。

　　三DR的诊断和筛查

　　1.DR的分型

　　DR分为非增殖型（NPDR）和增殖型（PDR)，包括I期轻度非增生期、Ⅱ期中度非增生期、Ⅲ期重度非增生期；Ⅳ期增生早期、V期纤维增生期、Ⅵ期增生晚期。DR危害巨大，但在非增殖期和黄斑水肿早期却可能并不出现临床症状，不易引起患者注意。加之2型糖尿病病程长，患者在确诊前普遍存在数年隐性糖尿病时期，诊断糖尿病时存在DR的风险已经很高，因此，尽早进行眼底筛查，早诊断、早治疗对预防DR进展至失明有重要意义。

　　2.DR的筛查

　　对于1型糖尿病患者而言，若在青春期前或青春期发病，可以在12岁时开始进行眼底筛查；若在青春期后发病，一旦确诊即应进行眼底筛查，二者随访频率均为每年1次。对于2型糖尿病患者而言，无论发病时年龄几许，一旦确诊，即应进行眼底筛查，随访频率每年1次。研究显示，2型糖尿病患者每年一次眼底检查可使失明发生率降低94.4%。

　　3.DR的评估指标

　　全身检查项目：

　　糖尿病病程、血糖、HbA1c、血脂、血压、体重、尿蛋白、用药史以及合并病史（肾脏疾病、高血压、血脂以及妊娠眼病史）；

　　眼部专科的评估指标：

　　包括视力、眼压、房角、眼底；对眼底进行DR诊断和临床分期，对DR合并周围视网膜与玻璃体同时检查，观察是否存在玻璃体积血、视网膜牵拉、牵拉性视网膜脱离；视网膜新生血管情况以及是否存在黄斑水肿也是重要的评估内容。

　　除了免散瞳眼底照相以外，其他DR诊断方法有：裂隙灯显微镜检查、散瞳眼底照相、荧光素眼底血管造影、相干光断层扫描以及眼部超声检查，每种检查在DR诊断方面各有优点和缺陷，可根据不同情况和眼底检查方法特点选择筛查手段。

　　四DR的治疗

　　1.DR治疗原则

　　在糖尿病视网膜病变治疗方面，首先应了解容易发生糖尿病的危险因素有哪些。其中，可以干预的危险因素有高血压、高血糖、血脂紊乱、冠心病以及糖尿病肾脏疾病，而不可干预的因素有糖尿病病程以及妊娠期间罹患糖尿病。

　　降糖、降压、降脂等基础治疗应贯穿DR治疗始终。除基础治疗之外，DR治疗还应包括针对DR的特异性治疗。一旦发生轻度NPDR，就应开始特异性治疗，通过改善微循环来保护血-视网膜屏障，延缓疾病进展；若到重度NPDR时期才开始治疗，就只能选择激光光凝、球内注射血管内皮生长因子（VEGF）和玻璃体切除等眼科手术治疗了。这时，患者的生活质量将受到较大影响。所以，在DR早期，通过保护血-视网膜屏障、改善微循环能达到事半功倍的治疗效果。

　　2.羟苯磺酸钙

　　羟苯磺酸钙在DR治疗中应用已久，并获得了许多临床证据的支持。羟苯磺酸钙对DR发生发展的机制链有多重保护作用。研究表明，羟苯磺酸钙可降低细胞因子表达，减少周细胞丢失，改善视网膜紧密联结蛋白结构，进而保护微血管结构，维持血-视网膜屏障（BRB）稳态，减少BRB破坏。通过上述作用降低血管通透性及血管渗漏，达到改善DR眼底病变、延缓DR进展和改善视力的目的。

　　多项研究为羟苯磺酸钙的作用提供了证据支持。2006年，RibeiroML教授等开展了一项RCT研究，纳入194例2型糖尿病合并早期DR患者，年龄40~75岁，平均糖尿病病程6.68~6.94年，应用安慰剂或羟苯磺酸钙2000mg/d治疗24个月。研究结果显示，羟苯磺酸钙组后玻璃体穿透率（PVPR）明显低于安慰剂组，提示早期DR患者长期应用羟苯磺酸钙可显著降低血管通透性，稳定BRB，延缓DR进展。在不同血糖控制水平的不同亚组中，羟苯磺酸钙较安慰剂仍可显著改善PVPR，提示羟苯磺酸钙对PVPR的改善作用独立于血糖控制。研究同时显示，长期应用羟苯磺酸钙可显著延缓眼底微动脉瘤生成并减少出血，显著改善DR分级水平。我国2015年一项荟萃分析研究显示，羟苯磺酸钙还可以改善DR患者视力敏锐度。该研究纳入8项RCTs，552例非增殖性DR患者平均年龄47.28~59.19岁，平均病程3.6~15.5年，其中306例患者应用羟苯磺酸钙治疗，平均剂量500~2000mg/d，结果显示，羟苯磺酸钙可显著改善视力敏锐度（P=0.02）。

　　3.血管内皮生长因子

　　血管内皮生长因子（VEGF）是参与黄斑水肿（DME）病生理过程的一个重要分子，缺氧、高血糖可能导致VEGF上调，进而引起渗漏，血管增殖等病理过程。大量证据显示了抗VEGF治疗在DR中的疗效，四种抗VEGF制剂（雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、康柏西普）均在DR治疗中取得满意效果。

　　在安全性方面，雷珠单抗治疗最常见的眼部严重不良反应包括眼内炎和眼内压升高，其中眼内炎发生率很低，发生眼内压升高的比例与激光治疗相当。

　　4.激素治疗

　　激素治疗短期内视力效果优于激光治疗。一项随机对照研究对比了曲安奈德和激光治疗DME的疗效，治疗4个月，曲安奈德4mg组获得最佳的视力，治疗2年，激光治疗组获得最佳视力疗效。对于激光无效的难治性DR，激素治疗可以获得疗效收益。激素治疗的维持期较长。曲安奈德的半衰期大约为18.6天，可测量浓度可以维持长达3个月(93±28天)。两项荟萃分析用于比较贝伐单抗与曲安奈德治疗DME的疗效，单次注射曲安奈德/贝伐单抗后3个月时，曲安奈德组显示更好的视力疗效。曲安奈德的效果持续时间更长，一针曲安奈德相当于3针贝伐单抗治疗，且球内注射相关不良事件风险降低。曲安奈德联合贝伐单抗治疗单次注射后的疗效维持期更长，可以持续到注射后16周。激素治疗的主要并发症为眼压升高和白内障。

　　5.激光光凝治疗

　　激光光凝治疗用于重度非增殖期和增殖期视网膜病变患者可降低失明率，减少新生血管产生，延缓病情发展，方法包括局部光凝治疗、全视网膜光凝治疗(PRP)。其优势在于可阻止或改善视力丧失，缺陷为对恢复视力作用有限，可出现疼痛、视物模糊、视野缩小（余光受损），甚至视力恶化，使生活质量受到影响（如无法开车、夜视障碍等）。

　　总之，在DR早期进行药物干预阻止或减缓其进展更为重要。