追寻完美的胰岛素

　　本期主题

　　追寻完美的胰岛素

　　文章要点

　　胰岛素发现至今，探索更有效、更安全、更方便的胰岛素治疗仍然是临床上不懈追寻的目标，新型胰岛素及胰岛素类似物、胰岛素与肠促胰素联合治疗、葡萄糖反应性胰岛素传输系统、经肺吸入或口服胰岛素等研发新策略，代表着未来胰岛素发展的可能方向。

　　内容概述

　　胰岛素发现至今已近百年，胰岛素制剂也已经过了漫长的发展，尽管胰岛素类似物的诞生已推动胰岛素治疗向前跨越一大步，但远未达到完美状态，探索更有效、更安全、更方便的胰岛素治疗仍然是临床上不懈追寻的目标。2016年6月发表在NatRevDrugDiscov的一篇综述汇总了未来胰岛素发展的新策略与新思路。现撷取文中重点介绍如下：

　　新型胰岛素及胰岛素类似物

　　超长效胰岛素（Ultra-longInsulin）：

　　临床上现有中效胰岛素与长效胰岛素类似物作用时间为12-24小时，需要每日1~2次注射，并且具有一定的个体内、个体间变异性。超长效胰岛素研发目的在于实现更长作用时间，更少给药频率，真正“无峰”，以及更小变异性。通过将胰岛素包裹入微球或连接多肽，可使其在皮下注射后缓慢水解，从而实现一周一次给药，并持续降低血糖。

　　超速效胰岛素类似物（Ultra-rapidInsulinAnalogues）：

　　研发目的在于研制起效更快、作用时间更短的胰岛素，以实现餐时注射，并应用于实时血糖监测的胰岛素泵系统。

　　肝脏选择性胰岛素类似物：

　　可选择性作用于肝脏，模拟内源性胰岛素在肝脏/外周组织形成生理性浓度梯度差，增强胰岛素治疗的疗效与安全性。

　　受体亚型选择性胰岛素类似物：

　　可以选择性作用于主要介导胰岛素代谢活性的胰岛素受体亚型B，或选择性作用于主要介导胰岛素促有丝分裂活性的受体亚型A，其研发意义在于帮助明确不同受体亚型的生理作用，同时提供改善血糖控制的潜在可能。

　　胰岛素与肠促胰素联合治疗

　　胰岛素与肠促胰素联合治疗包括：胰岛素联合胰高糖素样肽-1（Glucagon-likePeptide1，GLP-1）、胰岛素联合葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（Glucose-dependentInsulinotropicPolypeptide，GIP）。前者利用GLP-1本身的特性，如葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，抑制胰高糖素释放，有效降低血糖，抑制食欲，减轻体重，与胰岛素联合治疗可得到更多临床获益。而GIP可作为胰岛素和GLP-1治疗的补充，可平衡疗效、减少GLP-1相关副作用。发生低血糖时，GIP可增加胰高糖素的分泌，和胰岛素联用可能带来更多获益。

　　葡萄糖反应性胰岛素传输系统

　　真正理想的胰岛素治疗应模拟生理性胰腺功能，即根据血糖水平调节胰岛素分泌。葡萄糖反应性胰岛素传输系统使得这种需求成为可能，其由葡萄糖感知系统通过酶促反应或分子间的相互作用感知葡萄糖水平变化，然后通过物理或化学的方法释放胰岛素，进而调节血糖。

　　经肺吸入或口服胰岛素

　　临床上对非注射途径胰岛素治疗的探索从未停止，经真皮、直肠、鼻、口腔、肺与口服等方式均被尝试，但直至目前仅有经肺吸入和口服胰岛素的研发有一定进展。经肺吸入或口服胰岛素的优势在于使用方便，依从性好，并且口服胰岛素可模拟生理性胰岛素分泌至门静脉，更有效抑制肝糖产生，减少低血糖风险。

　　未来胰岛素制剂的研发仍然以更有效、更安全、更方便为目标，上述众多研发新策略将为未来胰岛素的发展指明了可能方向。