DPP-4 抑制剂在T2DM合并CKD中的地位和展望

糖尿病与CKD关系密切，发生风险较非糖尿病患者增加2.6倍，已逐渐成为CKD的主要病因之一。一项回顾研究表明，我国住院的糖尿病患者中有33.6%合并肾脏并发症。

　　2015年12月11日，在中华医学会糖尿病分会第十九次全国学术会议（CDS2015）「糖尿病与肾病」论坛上，山西省人民医院的柳洁教授做了题为「DPP-4抑制剂与SGLT-2抑制剂在糖尿病患者肾脏保护中的协同作用」的精彩报告。

　　T2DM合并CKD的降糖治疗目标

　　目前，T2DM合并CKD的降糖治疗面临多重挑战，在CKD患者中大多数降糖药物未得到很好研究，CKD时大多数降糖药物使用禁忌以及CKD患者低血糖风险显著增加。其中，低血糖风险增高的原因有药物清除减少，胰岛素半衰期延长，肾糖异生受损等等。

　　一项研究调查了基于HbA1c水平的CKD患者的死亡率，研究结果显示，在CKD3期或4期患者中，HbA1c<6.5%和HbA1c>8.0%的患者的全因死亡风险增高。该研究结果显示了合理、及时地控制糖尿病合并CKD患者的HbA1c水平的重要性，并提示，强化控制血糖（HbA1c<6.5%）可能与死亡率增高有关。

　　所以，T2DM合并CKD患者的血糖控制目标需根据肾功能受损程度制定。「K/DOQI2012」建议HbA1c为7.0%，以防止或延缓糖尿病微血管并发症包括CKD的进展。在「美国糖尿病协会共识2014」中，一项回顾性分析表明，HbA1c水平处于7.0-8.0%之间的CKD患者，生存率最高。「中国2型糖尿病防治指南2013」建议T2DM合并CKD患者的HbA1c保持在7.0-9.0%之间，以避免低血糖发生。

　　DPP-4抑制剂在T2DM合并CKD治疗中的地位

　　随着肾功能减退，二甲双胍和SU类药物使用受限，而DPP-4抑制剂显示出了超越降糖效果的潜在肾脏获益。

　　研究发现，糖尿病患者中肾小球的DPP-4表达上调，且在糖尿病肾病患者中，观察到DPP-4与肾脏足细胞标志物突触蛋白共存。

　　既往有实验提示DPP-4抑制剂在肾脏中具有抗细胞凋亡、抗炎和抗氧化的作用。在抗氧化方面，GLP1受体通路可能参与pKA介导的肾脏NAPD(P)H氧化酶抑制。在抗炎方面，在Thy-1肾小球肾炎大鼠模型中，DPP-4抑制剂阿格列汀可通过GLP-1依赖性信号传导通路减少肾脏巨噬细胞浸润，并有减轻肾小球损伤的趋势。

　　此外，研究还发现DPP-4抑制剂可以抗足细胞凋亡。给予2型糖尿病db/db小鼠为期12周的吉格列汀（100mg/kg/天）口服治疗后结果显示吉格列汀治疗可减少足细胞凋亡，降低白蛋白尿和DPP-4的蛋白表达。

　　利格列汀具有减轻肾脏纤维化作用。STZ诱导的CD-1小鼠，利格列汀干预治疗24周后的肾脏病理染色显示利格列汀减轻肾脏纤维化。

　　利格列汀还可以降低尿白蛋白。小鼠分为正常对照组，糖尿病模型组，利格列汀与依那普利组，干预治疗3个月的结果显示利格列汀降低尿白蛋白的作用独立于血糖与血压之外。

　　总的来说，DPP-4抑制剂可减少微量白蛋白尿，降低尿白蛋白/肌酐比值，具有利尿利钠，抗炎，抗氧化，抗细胞凋亡，抗肾脏纤维化等作用。

　　两项临床试验：MARLINA、CARMELINA

　　基础实验和临床试验汇总分析揭示了DPP-4抑制剂对肾脏具有潜在的影响。正在进行的两项研究，MARLINA及CARMELINA会充分探讨利格列汀是否具有降低白蛋白尿的潜在益处和全面的肾脏保护作用。

　　MARLINA旨在评价利格列汀对T2DM合并蛋白尿患者治疗的有效性、安全性。主要终点是治疗24w结束后HbA1c较基线变化水平，次要终点是治疗24w结束后UACR较基线变化的百分比。该试验预计在2016年公布结果。

　　CARMELINA是一项利格列汀应用于伴有高CV和肾脏风险的2型糖尿病患者的安全性评估，为满足FDA对于降糖药物CV安全性的注册要求，同时评估药物的潜在肾脏影响。主要CV终点是CV死亡（包括致死性卒中和致命性MI）、非致死性卒中、非致命性MI、不稳定性心绞痛住院。肾脏终点是肾脏死亡、持续性ESRD、eGFR持续下降≥50%。该研究正在进行中，预计2018年完成。

　　最后，柳洁教授总结道，在制定2型糖尿病治疗方案时，应将肾脏功能作为重要考量因素。DPP-4抑制剂在T2DM合并CKD患者治疗中具有良好的疗效和安全性。基础研究和临床试验表明，除降糖外，DPP-4抑制剂具有潜在的肾脏保护作用，其可能机制：抗肾脏纤维化，抗细胞凋亡，抗炎，抗氧化等作用。进一步，来自循证医学的证据也将证实DPP-4抑制剂对肾脏受益的作用。