新型SGLT2抑制剂类糖尿病药物

　　今年有两款新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂上市，这给了医师们更多的选择，这类药物一直被宣称不仅有降糖效果，而且还有减肥及降压作用。1月份，在经过一系列受挫之后，FDA批准达格列净(Farxiga)，然后8月份又批准Empagliflozin(Jardiance)。这些药物与卡格列净同属SGLT2抑制剂药物，后者已于2013年上市。

　　更多证据已表明，SGLT2类药物可以改善HbA1c，同时又可以帮助患者减肥及降低血压，这些证据中包括一个对55项研究的荟萃分析，该分析在9月份从维也那举行的欧洲糖尿病研究学会会议上进行了报道。

　　SGLT2抑制剂研发背景

　　在回顾2014年SGLT2抑制剂进展之前，先了解一些历史背景。肾脏每天要滤过160-180g葡萄糖，几乎所有这些葡萄糖被重吸收后将重新回到血液循环中。SGLT2是参与这一过程的主要转动蛋白。

　　在《药物设计、开发和治疗》发表的一篇2014年综述中，德国DiabeteszentrumBadLauterberg的医学博士Nauck指出，SGLT2抑制剂源于根皮苷，这是果树根皮自然产生的一种葡萄糖苷。

　　由于口服利用度较差及存在潜在全身性反应，所以天然化合物不适合临床开发，Nauck如此写道。但制药公司继续寻求不太可能被肠道破坏并有SGLT2选择性的衍生物。O-葡萄糖苷的开发被中止，如Sergliflozin和T-1095，但C-葡萄糖苷似乎有作用，从而导致了目前的SGLT2抑制剂家族。

　　Nauck指出，SGLT2抑制剂仅能阻止30%-50%的葡萄糖滤过负荷，或每天滤过的大约180g葡萄糖中的50-80g。这是由于在SGLT2抑制剂被分解时SGLT1对葡萄糖的重吸收超时。这使得开发可以抑制更大比例葡萄糖滤过并进一步降低HbA1c水平的其它制剂成为可能。

　　截至目前的数据

　　在2014年欧洲糖尿病研究学会会议上，希腊塞萨洛尼基亚里士多德大学的医学博士、哲学博士Tsapas与同行更新了一项2013年荟萃分析，共对55项比较SGLT2抑制剂与安慰剂的研究进行了分析。

　　他们发现，这类药物与安慰剂相比，提供了更好的降HbA1c、更大的体重减轻及更大程度的血压降低效果。但这些收益似乎也是有代价的，包括增加的低血糖风险以及众所周的副作用，如尿路感染生殖道感染。

　　将这些最新制剂与二甲双胍进行对比的6项试验也显示有类似的HbA1c降低，更大程度的体重减轻及更大限度的血压降低，同时伴随着更多的低血糖趋势，但这一项在统计学上不明显。

　　当Tsapas与同行比较在美国获批的这三款药物时，卡格列净提供了最好的HbA1c水平降低，他们报道称。但在Nauck的综述文章中，他指出这三款药物之间尚未做过一对一的临床试验。

　　“目前，没有证据表明一款SGLT2抑制剂比更一款SGLT2抑制剂更好，”Nauck写道。“当开展一对一的对照研究时，单个SGLT2抑制剂之间的任何差异会得到证明，但目前没有报道正在进行这样的研究。”

　　复方药物获得批准

　　今年还上市了由SGLT2抑制剂与二甲双胍组成的复方药物。卡格列净与二甲双胍的复方药物(Invokamet)于8月份获FDA批准，随后达格列净与二甲双胍的复方药物(Xigduo)于10月份获得批准。目前尚不清楚这些药物的单独使用或合并使用究竟哪种方案适合个体患者，但临床医师指出，这些药物减轻体重的作用可能使它们更具优势。

　　“SGLT2抑制剂的特性第一次使三药复方成为可能，如二甲双胍、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂，这样可以有预期的减肥净效果及避免低血糖发作，”Nauck在综述中写道。“这种复方在欧洲可能特别有吸引力的，目前三药口服复方降低糖药在欧洲尚未流行，大概是由于复方中至少有一种成分引入了不受欢迎的副作用，如体重增加或低血糖。”

　　SGLT2抑制剂单药治疗的地位

　　SGLT2抑制剂被批准作为单一疗法使用，这表示该类药物的单药治疗已得到验证。在五月份的美国内分泌医师协会会议上，杨森制药医学博士Canovatchel报告的试验结果称，卡格列净作为单一治疗药物用于疾病通过节食及锻炼不能进行控制的2型糖尿病患者有效。

　　在一项3期研究中，使用卡格列净两种剂量中任何一种剂量的患者与使用安慰剂的患者相比，其HbA1c水平有明显更大程度的降低，他们报道称。

　　加州拉荷亚史奎普斯纪念医院的医学博士Einhorn未参与这项研究，他在会议期间表示该研究结果非常有前景。“降低葡萄糖的量与我们现有任何单一口服制剂一样好，”Einhorn于5月份称。“当你有一款药物不引起低血糖、可以让你减轻体重并易于口服使用时，那将是非常令人鼓舞的。”

　　但北卡罗来纳大学的医学博士Kirkman表示，它们可能更常作为二线药物使用。“虽然FDA批准的适应症仅作为单药治疗，但我怀疑有更多的一线使用，”她如是称。“我倾向于将它们添加到其它口服制剂或胰岛素中使用。”

　　在欧洲糖尿病研究学会记者招待会上，当Tsapas与其它小组成员被问及临床医师是否会支持SGLT2抑制剂作为二甲双胍失败后的主要辅助药物时，他们强调，2型糖尿病的治疗应该高度个体化，选择最好的药物用于每一位特殊患者。

　　副作用

　　当SGLT2抑制剂被评价批准时，主要的担忧是与泌尿生殖道感染相关的副作用。Tsapas的研究及其它研究显示了这些症状的预期发生率，专家们表示，这些副作用尚不是这类药物使用的主要并发症。

　　其他人则担心体积损耗、低血压及骨折，但尚未有研究发现这些并发症的主要迹象，Nauck在其评论中写道。虽然SGLT2抑制剂通过降低高血糖、体重及血压对心血管风险因素有有利影响，但Nauck指出，血脂的变化已经引起了一些担忧，“有关主要心血管结局如中风、心脏病发作及其它血管并发症的信息目前比较有限。”

　　有关心血管终点的几项大型、长期研究正在进行中，未来2-6年会提供数据，Nauck补充称。这些研究包括用于达格列净的DECLARE-TIMI58研究（预期2019年结束），用于卡格列净的CANVAS研究(2018)及EMPA-REGOUTCOME研究(2015)。

　　SGLT2抑制剂抑制剂2014年纪实：

　　11月份

　　另一款在研的SGLT2抑制剂Remogliflozinetabonate似乎对糖尿病有效。

　　10月份

　　达格列净与二甲双胍的复方药物XigduoXR获得批准。

　　9月份

　　SGLT2抑制剂显示能很好地控制HbA1c，同时提供减轻体重、降低血压额外收益。

　　8月份

　　勃林格殷格翰的Empagliflozin(Jardiance)获得FDA批准。

　　FDA批准强生糖尿病复方药Invokamet（卡格列净/二甲双胍）。

　　5月份

　　Invokana单药治疗对控制2型糖尿病有良好前景。

　　1月份

　　SGLT2抑制剂可能增加内生葡萄糖的产生。

　　FDA批准达格列净。