薯片味的孩子：囊性纤维化

　　妈妈领着5岁的儿童入院，诉「他出的汗味道像薯片一样咸」，除此之外，他还有鼻窦炎、肺炎、和消化不良，这其实是一个关于囊性纤维化的故事。

　　流行病

　　囊性纤维化（CysticFibrosis，CF）是在高加索人群中最常见的致命性遗传疾病；它是一种常染色体隐性（AR）遗传病；

　　据称：每25个欧洲人血统中就有一个是携带者（Carrier）；作为一种单基因的AR遗传病，发病者需要继承双拷贝的突变基因；这意味着两个杂合子的后代有1/4的可能性成为患者；

　　数据表明，世界上目前约有7万-10万的CF患者，它的发病率在不同国家有所不同；WHO称，在欧盟，每2000-3000个新生儿中就有一个CF的病患；在美国，CF的发病率在1/3500；在亚洲，CF的诊断有明显的漏诊，因此发病率仍不明朗；但就已知的数据，CF在亚洲人群的患病率较低。

　　病理

　　CF的基因突变在常染色体7q31位置，这个基因正常编码产生一种称为囊性纤维化跨膜调节器（CFTR）的蛋白；CF患者最常见的突变为Phe508del突变。

　　CFTR是一种存在于上皮细胞膜上的氯离子通道，它将氯离子运出上皮，而到达内脏中各种通道的黏液中，从而维持黏液的正常的稀薄流动，在人体的各种管道都存在着CFTR；

　　对于CF患者，氯离子分泌的途径被异常的CFTR阻断，导致通道中的黏液异常粘稠；类似的，在皮肤的汗管，氯化钠不能被重吸收，导致产生非常咸的汗液；

　　症状和体征

　　黏液阻塞产生了一系列的问题：

　　在肺中，黏液不能排出，继发感染和炎症，并逐步导致肺功能衰竭；

　　在胰腺，胰酶排出的通道受阻，引起消化不良、脂肪泻和脂溶性维生素（A、D、E、K）缺乏；此外，慢性胰腺炎也会导致内分泌功能受损而引起糖尿病；

　　在生殖系统，精子不能被输精管排出，引起不育；当然，在胆道、肠道、鼻窦等也都有类似的情况；

　　诊断

　　CF的诊断必须满足以下2个条件：

　　1.至少有一个内脏系统有CF的临床表现

　　2.CFTR失活的证据（包括以下任一条）

　　（1）汗液中氯离子浓度≥60mmol/L（两次测量）

　　（2）父母均携带CFTR等位突变基因

　　（3）异常的鼻电位差

　　对经新生儿筛查或同胞兄妹中确诊CF的婴儿，临床症状不是必须。

　　检验

　　1.汗液氯离子浓度是最重要和简单的检查手段，它是通过采集汗液行离子电渗法（iontophoresis）并通过化学手段确定氯离子的浓度。适应症有：CF筛查阳性的新生儿、有CF症状的新生儿（如胎粪性肠梗阻）、有CF症状的儿童（如男子不育、慢性肺炎等）、同胞中有确诊CF的患者。

　　2.DNA检测，对于单用汗液氯离子实验不能确诊的患者，还应行DNA检测，如果患者的两个等位基因皆有CFTR突变，则可确诊。

　　3.鼻电位差，通过测量CFTR鼻表皮两侧的电位差（NPD），亦是CF的诊断方法；对CF的患者，在平静状态下NPD电位差大，对刺激的反应小。

　　治疗

　　虽然诊断很简单，但是此病症目前尚未出现可以治愈的疗法或药物，传统的治疗主要以对症缓解为主，如通过β2受体激动剂扩张气道，抗生素抗感染，补充胰酶等；

　　然而大部分的患者都在二、三十岁时因肺功能衰竭而死亡，目前唯一可以延迟的办法只有肺移植手术。移植手术后一年存活率是80%，五年存活率是55%。

　　目前，通过靶向基因的治疗正蓬勃兴起，根据基因突变方式的不同，不同的新药正被研究和应用：

　　Ataluren能够针对突变为终止密码子的基因，使核糖体能够绕过终止密码子而翻译出CFTR蛋白。

　　Lumacaftor（VX-809）及VX-661针对异常折叠的CFTR蛋白，使其能被正确转运至表皮，而不被泛素化销毁。

　　Ivacaftor针对受到异常调节的CFTR蛋白，使通道等正常发挥功能。

　　2015年7月2日，美国食品及药品管理局FDA通过了Ivacaftor/Lumacaftor组合治疗双Phe508del突变患者，临床试验显示该组合可以改善而不仅是维持这种突变患者的肺功能。

　　我们期待新的治疗手段出现，为CF患者和家庭带来希望。