慢性丙型肝炎与糖尿病

　　我国慢性丙肝病毒（HCV）感染漏诊率高，治疗率低，这与一些非感染科/肝病科医师及基层医师对HCV感染了解不多有关。

　　胜利油田机关医院的李华医生在给本报编辑的来信中谈到，目前我国2型糖尿病患者越来越多，有资料显示，2型糖尿病患者中丙型肝炎发病率较普通人群高，造成这种情况的原因是什么？在临床中，合并糖尿病的丙型肝炎患者的抗病毒治疗方案是什么？丙型肝炎抗病毒治疗的临床目标及患者预后如何？

　　在本期的“丙型肝炎问与答”栏目中，我们邀请北京大学人民医院、北京大学肝病研究所饶慧瑛副教授回答李华医师的问题，希望对广大读者的临床工作有所帮助，使更多的慢性丙型肝炎患者受益。

　　丙型肝炎患者更易患糖尿病

　　肝脏在血糖代谢中起着重要的作用，各种导致慢性肝实质损害的慢性肝病均可影响正常的糖代谢，甚至可出现糖耐量减退或糖尿病，约有80%的慢性肝病患者存在糖耐量异常。

　　近年来有很多流行病学调查证实慢性HCV感染与糖尿病之间存在密切的相关性，尤其是与2型糖尿病。慢性丙型肝炎患者中2型糖尿病的患病率也明显高于普通人群和其他原因所致的慢性肝病患者，慢性丙型肝炎及其导致的肝硬化患者较慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者更易合并2型糖尿病。

　　美国的一项多中心调查研究（9822名研究对象）显示，丙型肝炎患者发生糖尿病的危险较无丙型肝炎者增加3.8倍。巴基斯坦的一项流行病学调查也显示，在2型糖尿病患者中，抗-HCV阳性率为13.9%，而对照人群为4.9%。

　　糖尿病患者是否更易感染HCV？

　　丙型肝炎患者更易合并2型糖尿病。但是否2型糖尿病患者更易感染HCV而成为慢性丙型肝炎？目前对此尚无明确的观点和证据。研究显示，2型糖尿病患者一方面因糖尿病本身导致免疫功能低下，另一方面，在治疗过程中因采血、注射等诸多原因导致暴露机会增多（还包括输血等），使患者HCV感染危险增加。

　　但也有研究显示，2型糖尿病患者HCV感染率与对照人群相比无显著性差异，提示糖尿病本身可能并不引起HCV感染危险增加。因此，糖尿病是否会造成HCV感染增加还有待更多临床研究的验证。

　　合并2型糖尿病的丙型肝炎患者预后不良

　　慢性丙型肝炎和糖尿病关系密切，且两者均是严重的社会和公共卫生问题。慢性丙型肝炎可能诱导糖尿病发生，而胰岛素抵抗和糖尿病又可反过来影响慢性丙型肝炎的发展过程，加重脂肪变性和肝纤维化。

　　许多研究已经表明，糖尿病与慢性丙型肝炎患者的肝纤维化程度密切相关。肝脂肪变性和糖尿病又会明显增加肝细胞癌危险。因此，合并2型糖尿病的丙型肝炎患者预后往往较差。

　　HCV感染者易发生糖尿病的机制

　　HCV感染者易发生糖尿病的可能机制包括以下几种。

　　1.胰岛素抵抗

　　慢性丙型肝炎患者大多存在胰岛素抵抗和胰岛素信号转导缺陷。①丙型肝炎患者随着肝纤维化的加重，胰岛素抵抗也越来越明显。②丙型肝炎患者的肿瘤坏死因子α（TNFα）水平显著升高，并与肝脏损害严重程度相关。TNFα也是发生胰岛素抵抗和2型糖尿病的主要危险因素，中和TNFα可增加胰岛素敏感性。③HCV感染时存在肝细胞明显脂肪变性及肝内铁含量增加，而肝脂肪变和肝内铁增加均可引起胰岛素抵抗的发生。④HCV核心蛋白能使胰岛素受体底物1表达减少，抑制胰岛素信号转导，从而可能引起2型糖尿病的发生。

　　2.自身免疫

　　由于HCV包膜蛋白与谷氨酸脱羧酶（一种胰岛细胞抗原）有同源性，可能引起交叉免疫反应，造成胰岛细胞破坏，β细胞功能受损，最终导致糖尿病发生。

　　3.HCV易在肝外复制

　　HCV在胰腺组织复制可能导致β细胞功能衰竭，引起糖尿病的发生。

　　丙型肝炎糖尿病患者的抗病毒治疗方案

　　丙型肝炎抗病毒治疗的标准方案为聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）联合利巴韦林（RBV）。干扰素治疗相对禁忌证包括未控制的糖尿病。对于合并糖尿病的慢性丙型肝炎患者，首先应控制好血糖，如果肝损害明显，可给予皮下注射胰岛素来控制血糖。

　　血糖控制良好后，可给予Peg-IFNα+RBV治疗。治疗前应对糖尿病的眼底视网膜、肾脏、微血管等并发症进行评估。治疗目标是清除HCV，治疗终点是持续病毒学应答（SVR），在获得SVR者中，99%以上的患者几乎等于治愈。

　　抗病毒治疗的具体方案与其他无糖尿病患者相同，即Peg-IFNα-2a（每周180μg）或Peg-IFNα-2b（每周1.5μg/kg）+RBV。基因1型、4型、5型、6型者RBV剂量为15mg/（kg·d），基因2型和3型者的RBV剂量为800mg/d。对于任何基因型患者，如治疗12周后HCVRNA下降幅度<2log10IU/ml，或24周仍可检测到HCVRNA（≥50IU/ml），则应停止治疗。

　　无论基因型和基线病毒载量如何，如患者仅有早期病毒学应答，即患者治疗后第4周时HCVRNA阳性，第12周时HCVRNA阴性，则应治疗48周。

　　对于获得快速病毒学应答且基线为低病毒载量的患者，可根据基因型情况缩短治疗疗程。对于基因1型患者，如仅获得延迟病毒学应答，治疗24周时检测不到HCV，则应该治疗72周，这可能也适用于其他基因型患者。

　　对于合并糖尿病的丙型肝炎代偿期肝硬化者，如无禁忌证，应给予治疗，预防并发症的发生。应密切监测并及时处理不良反应，尤其是与门脉高压症和脾功能亢进相关的不良反应。

　　应在治疗的第2、4周及以后每4～8周评估治疗不良反应，严密监测和及时处理血糖和视网膜方面可能出现的不良事件。血糖控制好有助于抗病毒治疗的顺利进行和获得更高的SVR率，从而改善预后，减少可能出现的严重并发症。

　　干扰素治疗疗效与糖尿病

　　干扰素治疗有可能引起新发糖尿病或加重原有的糖尿病。国外学者曾报告，l例50岁男性慢性丙型肝炎患者在干扰素治疗52周后，出现多饮、多尿，随机血糖为18mmol/L，谷氨酸脱羧酶抗体滴度明显升高，经确诊为1型糖尿病。

　　在另一项研究中，4例丙型肝炎合并糖尿病患者在干扰素治疗后，3例糖尿病病情加重；28例无糖代谢异常者在干扰素治疗过程中，9例出现糖代谢异常，但停药后恢复。部分糖尿病患者接受干扰素后，体内抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体和其他自身抗体由阴性转为阳性。但干扰素所致胰腺损伤主要是自身免疫反应导致的胰岛细胞破坏，诱发1型糖尿病，与HCV感染导致的糖尿病不同。

　　目前大多数学者认为糖代谢异常对干扰素抗病毒治疗的疗效不利。有研究者报告，在1059例接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者中，734例为血糖正常者，218例为空腹血糖受损者，107例为2型糖尿病患者。结果显示，空腹血糖受损者和2型糖尿病患者的SVR率明显低于血糖正常者（分别为44%和58.8%）。

　　对血糖正常的慢性丙肝患者进行的随访显示，在获得SVR的患者中，11.4%发生血糖升高，而在无应答患者中，血糖升高者占24.3%。

　　糖尿病合并慢性丙型肝炎患者的抗病毒疗效受到影响的机制不明，考虑可能是糖尿病患者存在胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗可影响干扰素的疗效。因此，糖尿病影响干扰素疗效的机制与胰岛素抵抗的影响机制可能一致。

　　但也有学者认为，糖尿病患者的免疫功能受损，影响干扰素的作用。有研究显示，糖尿病患者的树突状细胞产生干扰素的能力下降，这种干扰素水平的降低会影响T细胞介导的免疫反应，从而影响病毒的清除。

　　要点总结

　　慢性丙型肝炎患者易合并糖尿病，而合并糖尿病后又会加重肝病的进展。因此，对于合并糖尿病与慢性丙型肝炎的患者，应积极控制血糖，并给予积极的、规范的抗病毒治疗，使患者获得SVR，从而达到改善或阻止肝病进展的目的。

（实习编辑：周家文）