五十载三世代肝癌治疗升级 免疫黎明

肝癌，癌中之王，威胁着诸多患者的生命。2019年国家癌症中心发布的最新数据：我国每年新发肝癌病人为37.0万，占所有新发肿瘤病人的9%，是发病率第四高的癌种；在我国，每年肝癌死亡人数高达32.6万人，占所有肿瘤死亡人数的14%，是死亡率第二高的癌种；特别指出的是，由于其恶性程度极高，我国中晚期肝癌患者5年生存率不到15%；作为我国的“特色”癌种，肝癌的治疗尤为关键，中晚期肝癌病人的生存状况亟待改善。

肝癌死亡率高，主要原因是早期病症隐秘，发现时已是晚期，手术切除无法根治，预后差。对于这部分无法手术切除的晚期肝癌患者，治疗方式有：介入性肝动脉化疗栓塞、局部消融治疗、放射治疗与系统治疗（化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物）。

系统治疗一直是晚期肝癌治疗的重要阵地，既往的系统治疗以化疗、靶向治疗为主。近期，我国自主研发的免疫检查点抑制剂—卡瑞利珠单抗获批晚期肝癌适应症，丰富了我国晚期肝癌系统治疗的治疗格局。本期我们主要来科普一下肝癌系统治疗的前世、今生及未来。

与索拉非尼

全身化疗是治疗肝癌最传统的方法，但表现一直不佳，而且大多数晚期患者身体条件差，不能耐受全身化疗的不良反应，反而加重了病情。

1976年，阿霉素被用于治疗晚期肝癌，但临床表现不稳定，结果重复性差，引起了巨大的争论。因缺乏其他的有效方案，阿霉素还是逐渐成为肝癌标准治疗方案，但是人们普遍认为需要更好的治疗方案。即便是后续出现的氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂等，都是以“高毒低效”的治疗模式发展。

2007年，分子靶向药索拉非尼诞生，成为了肝癌第一个获批的靶向药。索拉非尼为多靶点抑制剂，主要作用为抑制肿瘤血管的形成与肿瘤的生长。

SHARP研究显示，索拉非尼相对于安慰剂延长了肝癌患者的中位OS近3个月（10.7个月vs7.9个月），ORR为3.3%。

另外，针对亚太地区的特别是中国人群的ORIENTAL研究显示中位OS改善2.3个月（6.5个月vs4.2个月）。

由于当时索拉非尼在中国不可及，中国专家主导了EACH研究，FOLFOX4方案对比多柔比星用于晚期肝癌系统化疗，研究结果显示FOLFOX4方案ORR为8.6%，中位OS提高1.6个月（5.9个月vs4.3个月）。

此后的一些临床研究，不论是靶向治疗还是系统性化疗，晚期肝癌所治疗中客观缓解率（ORR）均低于10%，无疾病进展生存期（PFS）低于3个月，总生存期（OS）不足一年，表现差强人意，急需突破。

此后长达10年间，肝癌领域进展缓慢。虽表现不佳，但索拉非尼一枝独秀，无人撼动其“一哥”地位！

免疫发芽

从2017年开始，在全球范围内，多靶点抑制剂全线开花，陆续有仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼获批上市，用于肝癌的一线或者二线治疗，其中仑伐替尼和瑞戈非尼已经在国内获批上市。

仑伐替尼

REFLECT研究是仑伐替尼与索拉非尼头对头比较的一项研究，结果显示，相比于索拉非尼，仑伐替尼组的中位PFS（7.4个月vs3.7个月）、中位TTP（8.9个月vs3.7个月）和ORR（24%vs9%）均优于索拉非尼组。OS方面，在总体人群中，仑伐替尼与索拉非尼没有明显差异，但在中国人群中，仑伐替尼略胜一筹（mRICIST标准）。

考虑到肝癌治疗药物的缺乏，2018年8月，美国食品药品监督管理局批准仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者，打破了索拉非尼自2007年以来肝癌一线治疗尘封十年的僵局。

瑞戈非尼

瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月vs7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月vs1.5个月），ORR提高了7%（11%vs4%）（mRICIST标准）。

基于此，2017年4月，美国FDA批准瑞戈非尼上市，用于晚期肝癌二线治疗。2017年12月，中国NMPA也批准其上市，用于晚期肝癌二线治疗。

卡博替尼（俗称184）

卡博替尼是第二个获批的肝癌二线治疗药物。CELESTIAL研究表明，针对只经过索拉非尼治疗的患者来说，卡博替尼组的中位OS达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月，无进展生存期延长了3.6个月（5.5月vs1.9个月），ORR为4%vs0.4%（RECIST1.1标准）。

鉴于此，美国FDA于2019年1月正式批准卡博替尼用于肝癌二线治疗，但目前尚未在中国获批。

阿帕替尼

阿帕替尼作为中国自主研发的抗VEGFR-2抑制剂，在晚期胃癌被证实安全有效并已广泛应用于临床实践。阿帕替尼在肝癌治疗方面拥有出色的临床数据，近日，阿帕替尼治疗晚期肝癌的适应症申请已被受理，值得期待。

短短数年，治疗肝癌的靶向药物已有索拉非尼（1线）、仑伐替尼（1线）、瑞戈非尼（2线）和卡博替尼（2线）四款。

但这其中，即便是一线疗效较好的靶向药，其ORR也只有20%左右，PFS只有7个月左右，这说明大部分肝癌患者都将进入二线治疗，但就目前数据来看，二线治疗药物瑞戈非尼的客观缓解率仅为11%，卡博替尼仅有4%，需要新的突破！

花开两朵，各表一枝，在肝癌治疗苦无进展的时候，PD-1/L1等免疫检查点抑制剂在其他癌种领域发挥作用，免疫治疗的出现给予医生和患者极大的鼓舞。2017年，免疫检查点抑制剂在肝癌领域崭露头角，其中，PD-1抗体O药和K药已经被FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗，恒瑞PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）也已获得中国药监局批准。