“五分之一的病人能获益,也就是有五分之四的病人是不能获益的,也就是说大部分病人还是不能从免疫治疗得到好处。这意味着病人家属对免疫治疗的期望值不能太高,不能说用下去一定有效。”
最著名的PD-1药物之一“K”药Keytruda帕博利珠单抗,最近在2019美国临床肿瘤学年会(ASCO)上发布了其用于晚期非小细胞肺癌的5年生存数据:23.2%。
这个数据的意义在于,这是K药最早开始的临床试验,对患者的随访时间也最长,意味着它是目前使用K药治疗时间最长的患者生存数据。
据默沙东,这个数据来自KEYNOTE-001临床试验,是KEYNOTE系列的首个研究。
该研究入组的类型为非小细胞肺癌(NSCLC)患者,NSCLC也是肺癌发病的主要类型,占全部肺癌患者的85%。在这项研究中,初治患者(n=101)使用帕博利珠单抗作为一线治疗的5年总生存率(OS)为23.2%,经治患者(n=449)使用帕博利珠单抗作为后线治疗的5年OS为15.5%。
所以,这个“5年总生存率(OS)23.2%”是什么意思?是指23.2%的肺癌患者可以被PD-1治愈吗?
有效提高生存率
首先,这个数据显示,PD-1治疗大幅提升了肺癌患者的生存率。
肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤,“过去美国晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为5%,”加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心医学副教授EdwardB.Garon博士介绍,“看到KEYNOTE-001研究证实帕博利珠单抗用于初治患者的5年OS达23.2%,经治患者达15.5%,作为一名医生是深受鼓舞的。”
也就是说,因为使用了PD-1治疗,肺癌的生存率提高了三到四倍。
还有一些具体的数据:初治患者中的客观缓解率(ORR)为41.6%,经治患者中则为22.9%。初治和经治患者的中位缓解持续时间(DOR)分别为16.8个月和38.9个月。
在60例接受K药治疗两年或两年以上的患者中,初治患者的5年OS为78.6%,经治患者为75.8%;初治和经治患者的ORR分别为86%和91%。
除了有效性,K药的安全性数据为:所有级别的治疗相关不良事件发生率为71%(n=388),3~5级TRAEs的发生率为13%(n=69)。17%(n=92)的患者报告了免疫相关不良事件,其中最常见的是甲状腺功能减退症,其次是肺炎、甲亢和皮肤毒性。
另外,K药联合化疗组中,有2例患者死于免疫相关不良事件和输液反应。
目前,K药在国内获批的适应症为黑色素瘤和肺癌[注1]。
能被“治愈”的患者比例?
PD-1有效,但依旧不是神药。
那到底有多少癌症病人能够从PD-1中获益?百济神州高级副总裁,全球研究、临床运营及生物统计暨亚太临床开发负责人汪来博士此前在接受21新健康采访时,解答了这个问题。
21新健康:PD-1或PD-L1在所有肿瘤病人应答率只有20%~30%,这个数据要怎么理解?
汪来:每个瘤种(癌种)不一样。
先强调一下应答率的概念。在PD-1的临床试验中,如果看它的生存曲线,一般是按100%起始——试验刚开始的时候,100%患者都活着;随着时间过去,有些病人因为病情发展等原因去世了。所以生存曲线是指这些人群中,从一开始慢慢到最后的状态。
在PD-1药物使用中,你会发现,它的应答率到最后有一个平台期,下降到一定数值之后,不再下降了,意味着它可能从100%最后下降到20%,这个20%就是应答率。这20%的患者最后当然也会生老病死,并不是有了这个药就不会过世,只是他最后不是因为肿瘤去世的。
在不同瘤种中,黑色素瘤的应答率数值可能在30%-40%之间,是目前为止在实体肿瘤当中效果最好的。对于MSI-H(微卫星高度不稳定,某种肿瘤检测结果类型)的患者可能也会到40%左右。肺癌应答率可能在15%-20%之间,而对于有一些瘤种,比如胃癌,可能只有10%甚至更低一点。
所以每一个瘤种里,真正意义上最后被PD-1治愈的病人,概率不太一样。我喜欢用治愈这个概念,我认为治愈就是指长期有效,比如患者已经活了5年、10年还继续能够活下去,不能说永远不复发,但是如果对PD-1长期有效的话,患者就能持续生存很长时间。
21新健康:所以PD-1带来的最大希望就是应答率?
汪来:其实最吸引人的就是这一点,虽然应答率现在还比较低,但我们努力让这个数值变得越来越高,现在有些瘤种在20%,有些瘤种在30%。我们希望把这个应答率往上移变成50%,以后慢慢提高到100%,这是最终目标,希望所有患者都能实现长期生存,不会因为癌症原因去世。
哪些癌症有希望?
除默沙东之外,几乎所有PD-1企业都在本次ASCO上公布了新的试验进展。通过这些数据,我们可以看到一些未来有治愈希望的瘤种和方向,从血液瘤到各种实体瘤(如肺癌、肝癌、胃癌等)都有不少研发管线。
6月3日,百时美施贵宝(BMS)在ASCO上公布了“O”药Opdivo的新数据,其对黑色素瘤和肝癌的效果看上去也很振奋人心。2014年7月,O药成为全球第一个获批的PD-1药物。迄今为止,Opdivo临床开发计划已经治疗了超过35000名患者。
BMS公布的数据显示,对于之前治疗或未治疗的晚期黑色素瘤患者,使用Opdivo(nivolumab)和Yervoy(ipilimumab)联合治疗的5年生存总生存率(OS)稳定在57%,停止治疗后的三年OS率为56%。这也是其最长随访时间的数据。
另一个数据是Opdivo联合Yervoy治疗晚期肝细胞癌的结果,客观反应率为31%,中位反应持续时间为17.5个月。
此外,几家你追我赶的中国PD-1企业也在ASCO上公布了新进展。
百济神州PD-1替雷利珠单抗在国内申请的适应症是霍奇金淋巴瘤,尚未获批。6月1日,百济在ASCO上公布了一项替雷利珠单抗用于治疗中国鼻咽癌患者的2期临床研究初步结果。
中山大学第五附属医院头颈部肿瘤科主任医师兼此项研究的第一作者王思阳医学博士表示:“这是第一次公布替雷利珠单抗治疗鼻咽癌患者的数据。我们对其在局部晚期或转移性鼻咽癌患者中达到的43%的客观缓解率很是欣慰。”
6月3日,君实生物在ASCO上公布特瑞普利单抗治疗鼻咽癌、尿路上皮癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤等多个瘤种的结果。
北京大学肿瘤医院郭军教授称,“在尿路上皮癌方面,特瑞普利单抗治疗二线化疗失败病人的有效率达到了27.6%,其中PD-L1表达阳性患者免疫治疗的效果更佳,有效率高达55.0%,是目前国内外PD-1/PD-L1单药治疗公开数据中最高的。”
信达生物公布信迪利单抗联合化疗一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期临床研究数据,截至2019年1月15日,该项研究共入组20例患者,中位随访时间为5.8个月,客观缓解率为85.0%;疾病控制率为100.0%。
当然也有对PD-1非常“冷淡”的肿瘤,“总体来说,大家认为乳腺癌是一个‘冷肿瘤’——对免疫治疗不太反应,那么核心问题就是如何把冷肿瘤转成热肿瘤,提高它的治疗敏感性。
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河解释,单独使用PD-1在乳腺癌治疗的效果都不是很好,“很少报告有效率达到5%,基本上三阴性乳腺癌达到10%就很不错了。所以在乳腺癌的治疗上,可以联合化疗药物,增加免疫治疗的疗效。第一个成功使用的例子是联合白蛋白紫杉醇,能够显著提升患者的生存期。”
1、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。 (详见包装内部说明书)
健客价: ¥17.5扶正固本,活血消症。适用于正气虚弱,瘀血阻滞,原发性肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药,有改善肝区疼痛、腹胀、乏力等症状的作用。在标准的化学药品抗癌治疗的基础上,可用于肺癌、胃肠癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少气懒言、脘腹疼痛或胀闷、纳谷少馨、大便干结或溏泄、或气促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸胁不适等症,改善患者生活质量。
健客价: ¥123用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥36对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者,这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。
健客价: ¥95用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客价: ¥10.5临床可用于用于某些抗生物素难以控制的病毒性感染和或霉菌性细胞内感染。(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);对于恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症急慢性皮肤粘膜真菌病有一定的疗效)。
健客价: ¥8.5本品用于下列疾病的辅助治疗: 1.心血管疾病,如:病毒性心肌炎、慢性心功能不全。 2.肝炎,如:病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎。 3.癌症的综合治疗:能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。
健客价: ¥281.治疗女性复发转移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗,预防复发。
健客价: ¥801、各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病; 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病; 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥55主要治疗消化道肿瘤,对胃癌、结肠癌、直肠癌有一定疗效。也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。还可用于膀胱癌、前列腺癌、肾癌等。
健客价: ¥421、各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病。2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥135来曲唑片(芙瑞):对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者,这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。 益生菌驼乳粉:尚不明确。
健客价: ¥530枸橼酸他莫昔芬片:1.治疗女性复发转移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗,预防复发。
健客价: ¥498扶正固本,滋阴壮阳,解毒散结。用于阴阳两虚所致的神疲乏力,头晕耳鸣,健忘失眠,腰膝酸痛,阳痿早泄,夜尿频多及癌症放疗、化疗的的辅助治疗。
健客价: ¥34临床可用于辅助治疗抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症及慢性皮肤粘膜真菌病有一定的疗效)。
健客价: ¥8破血消瘦,攻毒蚀疮。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。
健客价: ¥40益气化瘀,清热解毒,用于肺癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤患者化疗的辅助治疗。
健客价: ¥230用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗;亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥14.8用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥17用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥20补肺益气。用于肺肾两虚所致咳喘、浮肿等症,亦可用于各类肾病、慢性支气管哮喘、慢性肝炎及肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥241.各种原发性或继发性T细胞缺陷病; 2.某些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等) 3.用于18岁以上的慢性乙型肝炎患者。因18岁以后胸腺开始萎缩,细胞免疫功能减退。 4.各种细胞免疫功能低下的疾病。 5.肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥33用于益气健脾,理气化痰,活血祛瘀合并化疗具有改善原发性非小细胞肺癌胃肠癌,乳腺癌,中医脾虚痰瘀证所致的气短,面色晄白,胸痛,纳谷少馨,胸胁胀满等症状 的作用,可提高患者化疗期间的生活质量。对原发性非小细胞肺癌合并NP(NVB、PDD)及MVP(MMC、VDS、PDD)方案化疗时,在抑制肿瘤方面具有一定的辅助治疗作用。
健客价: ¥210抗癌药。用于肺癌,肺癌脑转移,消化道肿瘤及肝癌的辅助治疗剂。
健客价: ¥88