老大难癌基因KRAS将出现强敌抑制剂

2019-11-03 来源：医学界肿瘤频道标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：在人类所有转移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突变，使其成为最常见的致癌突变基因。其中，在胰腺癌中的突变率超过90%，大肠癌的突变率超过40%，肺腺癌的突变率超过30%。

研究结果来自包括BI1701963的泛KRAS抑制剂开发项目，该化合物正在开展I期临床试验，用于单独和联合MEK抑制剂治疗癌症患者；

这例化合物靶向所有主要的致癌KRAS突变，可以阻断约15%的癌症；

泛KRAS抑制剂和MEK抑制剂联合可双重阻断KRAS通路，有望进一步提高疗效；

中国将参与该化合物的全球早期同步开发。

勃林格殷格翰在美国波士顿举行的国际分子靶标与癌症治疗学会议上(EORTC-NCI-AACR)公布了包括BI1701963新型口服泛KRAS抑制剂的极具前景的临床前研究数据。基于这些研究结果，这款化合物已推向I期临床试验，单独以及与曲美替尼联用治疗存在KRAS突变的不同类型的晚期实体瘤患者。

在人类所有转移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突变，使其成为最常见的致癌突变基因。其中，在胰腺癌中的突变率超过90%，大肠癌的突变率超过40%，肺腺癌的突变率超过30%。

近40年来，始终没有专门针对KRAS基因的抑制剂问世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突变的化合物进入临床研究。然而，除了KRAS-G12C外，还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它们占所有KRAS驱动型癌症的一半，此前，这些KRAS基因突变均被视作“不可成药”的靶点。

未来可期，中国将参与BI1701963全球早期同步开发

勃林格殷格翰全球癌症研究负责人NorbertKraut博士说：

我们的泛KRAS抑制剂旨在靶向多种致癌性KRAS变体，包括主要的G12和G13癌蛋白。通过有效地靶向那些此前不易针对的常见KRAS突变等位基因，我们能够为胃肠道与肺癌患者开发急需的全新治疗方案。目前，这些患者的治疗选择非常有限。

勃林格殷格翰高级副总裁、全球发现研究负责人CliveR.Wood博士说：

除了BI1701963外，我们还有一个全面的KRAS研发计划，旨在为所有KRAS基因突变型癌症患者开发治疗方法。这项计划是我们癌症治疗战略的一部分，我们希望实现癌细胞导向疗法与免疫细胞导向疗法的最佳组合。

BI1701963通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP（鸟嘌呤二核苷酸磷酸）交换为GTP（鸟嘌呤三核苷酸磷酸），SOS1能够帮助激活KRAS。对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种G12和G13KRAS基因突变型肿瘤的生长（最常受影响的蛋白质残基）。此外，这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。

在非临床研究中，BI1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型癌症得以控制。在Lupin的授权许可下，勃林格殷格翰将进一步针对BI1701963与MEK抑制剂LNP3794组合疗法进行开发。

令人更为欣喜的是，中国将参与BI1701963的全球早期同步开发。勃林格殷格翰已启动ChinaKey项目，将中国全面纳入到各治疗领域的全球早期临床开发项目（I期试验和II期试验）当中。

今年4月勃林格殷格翰中国与上海东方医院签署战略合作框架协议，双方将以“始达-东方抗肿瘤新药I期临床试验中心”为平台，致力于开展国际抗肿瘤新药的早期开发。东方医院即将启动BI1701963的I期首次中国人体临床试验，这意味着中国将真正意义上参与BI1701963的全球早期同步开发，探索适合中国癌症患者的剂量和适应证，加速其未来在国内上市的步伐。

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