随着诊断技术及人工智能等新兴科技的不断精进与融合,个体化医疗(PHC)发展迅猛。2019中国临床肿瘤学会(CSCO)年会期间,罗氏诊断“PHC2.0精准检测+数字化方案推动精准医疗”卫星会邀请到北京大学首钢医院顾晋教授、首都医科大学宣武医院支修益教授、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、浙江省肿瘤医院范云教授以及复旦大学附属肿瘤医院彭俊杰教授等专家,就生物标志物检测在精准医疗中的重要价值进行了精彩的分享与探讨。
大会主席顾晋教授表示:“精准医疗旨在合适的时间给予合适的患者以合适的治疗,而精准诊断是实现精准医疗的基石与前提。我们需要充分利用现有的检测技术辅助临床决策,为不同患者制定科学合理的个体化治疗方案,争取患者获益最大化。”
ctDNA检测优化结直肠癌全程管理
循环肿瘤DNA(ctDNA)作为液体活检的一部分,在肿瘤早期筛查、初治和耐药后的基因检测、实时疗效监测以及转移复发预测等方面均具有广泛的临床应用价值。
针对结直肠癌(CRC)诊疗的最新进展,彭俊杰教授指出:“CRC具有高度异质性,这也意味着每一位患者都需要精准的治疗。随着临床对CRC分子特征认识的深入,以及对ctDNA相关研究的不断拓展,ctDNA检测在CRC早期诊断、预后及疗效预测、疾病监测等领域将发挥更重要的作用,有助于精准治疗的进一步实践与推广。”
研究发现,ctDNA含量与CRC分期相关,I期患者ctDNA的阳性率在50%左右,而IV期患者ctDNA的阳性率接近93%[1]。随着检测灵敏度的进一步提高,ctDNA在CRC早期诊断中的应用将越来越多。
在肿瘤负荷评估方面,与CRC特异性标志物癌胚抗原(CEA)相比,ctDNA的变化趋势能更精准地契合患者实际治疗过程中肿瘤负荷变化,具有更好的一致性(如图1)。此外,部分CRC患者在整个治疗过程中CEA表达不升高,对这部分患者而言,ctDNA是唯一有效的分子标志物。
图1:CRC肿瘤负荷评估
从预后和疗效预测来看,一项使用罗氏诊断AVENIONGS平台检测II、III期CRC患者术后ctDNA的研究发现,ctDNA阳性患者的起效时间(TTR)、无复发生存期(RFS)、总生存期(OS)相对阴性患者均存在显著性差异;无论是否进行辅助化疗,ctDNA阳性均提示预后不良。
此外,另一项纳入II、III和部分IV期CRC患者的研究通过动态监测治疗后ctDNA水平发现,所有复发患者临床诊断复发前已出现ctDNA阳性结果,比影像学提前中位时间8个月发现分子层面的进展[2]。这证实了ctDNA不仅能够判断预后,还可在更早期预测复发情况。
在动态监测方面,近期《JAMAOncology》上发表的一项长达3年的针对I-III期CRC患者的动态监测研究[3]及国内由中山大学附属肿瘤医院牵头的相关研究均显示,CRC术后和辅助化疗后出现ctDNA阳性的患者预后相对较差。彭教授目前正通过AVENIONGS平台Surveillance试剂盒进行相关研究,期待更多研究成果的发布。
多种标志物联合检测指导肺癌精准诊疗
支修益教授指出:“肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤之首,早期发现和干预尤为重要。肺癌筛查及早期诊断的主要研究方向源于影像学和生物分子标志物领域的发展。”
影像学存在假阳性率高和辐射的问题,而标志物检测具有无创、操作简便等优点,是传统诊断手段的有力补充。最新一项结合肿瘤标志物与肺结节临床多中心研究,在入组了740名CT检测发现新发肺结节的京津冀地区患者后,研究显示:联合检测ElecsysCEA、CYFRA21-1、CA15-3、SCC、NSE、proGRP六项血清肿瘤标志物,早期诊断特异性达85.1%[4],若其检测结果高于正常水平,提示病变有恶性可能,建议做进一步CT检查。
“分子图谱已经彻底改变了临床对肺癌的认识。”范云教授指出,“肺癌治疗前必须要先分型。临床数据显示,对于非小细胞肺癌(NSCLC)驱动基因阳性的患者,使用靶向治疗的效果要显著优于化疗。”
2018美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南、《原发性肺癌诊疗指南2019版》等均推荐对NSCLC患者进行驱动基因检测,当肿瘤组织标本无法获取或不足以进行基因检测时,优先进行ctDNA检测。
EGFR突变是中国NSCLC患者最常见的驱动基因突变类型。对于此类患者,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是重要的治疗策略之一。直接利用血浆ctDNA检测指导TKI治疗的BENEFIT研究显示,第8周时血浆EGFR突变未清除患者可能从EGFR-TKI中获益有限,预示不良临床结局(如图2)[5]。
血浆ctDNA检测指导TKI治疗
一项采用罗氏诊断cobasEGFRv2血浆检测的多中心随机III期临床研究(AURA3)显示,在患者用药后第3或第6周的ctDNA动态变化都可预测疗效,证实血浆EGFR突变的早期动态变化可预测奥希替尼治疗T790M+NSCLC患者的临床转归[6]。此外,有回顾性研究发现,ctDNAT790M检出中位时间较影像学疾病进展提前2.2个月[7],提示动态监测ctDNA可更早发现耐药突变,辅助临床确定干预时机。
范云教授指出:“传统分子检测方法在肺癌检测灵敏度和覆盖度方面都有欠缺,高通量测序技术(NGS)是目前相对更有优势的检测方法,能够一次性获得相对全面的突变信息,同时避免多次检测对样本的浪费。但标本质量导致的NGS测序深度不均衡也会影响检测敏感性,且NGS方法对融合突变的检出尚有难度,而免疫组化是融合突变检测的良好手段。没有十全十美的检测方法,我们需要综合应用多种方法和技术以更好地解决临床问题。”
近年来,免疫治疗成为肿瘤治疗的热点研究方向。多项临床试验证实,免疫治疗可显著延长晚期肺癌患者的生存期[8,9]。PD-L1蛋白表达是目前唯一有循证医学证据能够指导肺癌免疫治疗的肿瘤标志物。作为体外诊断领域的领导者,罗氏诊断的VENTANAPD-L1(SP263)是欧盟体外诊断医疗器械(CEIVD)认证批准目前国际上关联免疫治疗药物最多的PD-L1检测。对于患者检测PD-L1表达的时机,陆舜教授指出,应当平行完成驱动基因突变检测与PD-L1表达检测,节约结果周转的时间。
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