食管癌环周切缘阳性对预测食管癌研究

食管癌恶性程度高，预后差，已经成为全球恶性肿瘤相关死亡的第6位主要原因[1]。2012年全球新发食管癌病例约45.58万人，年死亡人数约40.2万人[1]。食管癌的2种主要病理类型是鳞状细胞癌和腺癌，在食管癌高发地区，尤其是我国中北部地区，90%的食管癌是鳞状细胞癌[1]。尽管近几十年食管癌的诊断和治疗取得了长足进步，新技术和新器械的使用以及放化疗的应用显著改善了食管癌的治疗状况，但食管癌5年生存率仍不理想，由于大多数食管癌患者在确诊时已为中晚期，故国内外食管癌5年总体生存率仍<20%[2,3]。

由于食管癌的高发病率和高死亡率，国内外研究者们进行了大量研究工作，以寻找更好的分期方式、早期诊断和治疗方法[4]。目前，以手术为主的综合治疗仍然是食管癌治疗的最佳治疗方式[5]。有研究显示，食管癌的预后与T、N、M分期密切相关；此外，食管癌病灶的纵向切缘情况、淋巴管侵犯、周围神经侵犯也被证实为食管癌患者预后的重要预测因子[6]。手术仍然是食管癌治疗的最有效和最重要的方式，手术切缘是否干净是影响食管癌术后局部复发和长期生存的重要因素[3]。因此，评估手术切缘是否干净彻底非常重要，1987年国际抗癌联盟在肿瘤分期之外引入了肿瘤切缘R分类的概念[7]。

其中R0为切除后显微镜下无肿瘤细胞残留，R1为显微镜下有肿瘤细胞残留，R2为肉眼可见有肿瘤残留。有研究显示，食管癌纵向切除的远端切缘和近端切缘阳性患者较切缘阴性患者表现出更高的局部复发率和更低的长期生存率[8,9]。但食管环周切缘对于食管癌患者预后的影响和预测预后的价值仍然存在争议。直肠癌环周切缘对于直肠癌术后局部复发率和和长期生存率具有重要预测意义，并且已经成为判断直肠癌患者术后是否需要行放疗或化疗的重要判断依据。借鉴于此，食管癌环周切缘的概念于1993年由Sagar等[10]引入食管癌外科领域。

一、食管癌环周切缘阳性定义

目前，食管癌环周切缘阳性较为广泛接受的定义有两个，其中一个由英国皇家病理学协会(RoyalCollegeofPathologists,RCP)提出，将食管癌环周切缘阳性定义为距环周切缘<1mm找到肿瘤细胞；另外一个由美国病理家协会(CollegeofAmericanPathologists,CAP)提出，将食管癌环周切缘阳性定义为在环周切缘处找到肿瘤细胞。

RCP将1mm作为界限是因为癌细胞距离外科切缘1mm以内，与癌细胞距离外科切缘>1mm直肠癌患者比较，两者预后的差异有统计学意义[11]。英国学者将该标准沿袭用于食管癌环周切缘，两种标准一直存在争议，部分学者认为，采用RCP标准更有利于判断预后[12,13,14]；部分学者认为，CAP标准优于RCP标准[15,16]。

也有研究显示，将同一样本下的患者分别按照两种定义进行分组，CAP定义下环周切缘阳性对食管癌患者的预后有预测价值，而RCP定义中，环周切缘阳性和环周切缘阴性患者在局部复发率、总生存率方面差异无统计学意义[15,16]。目前，大多数采用CAP标准较RCP标准更有利于判断预后[17]。

Rao等[18]结合两种环周切缘标准将患者进一步分为环周切缘处、距离环周切缘0.1～1mm、距离环周切缘>1mm，结果显示，距离环周切缘0.1～1mm和距离环周切缘>1mm患者在总生存率方面差异无统计学意义；而将环周切缘处瘤细胞阳性与距离环周切缘0.1～1mm瘤细胞阳性患者合并为一组，与距离切缘>1mm瘤细胞阳性患者比较，总生存率和无病生存率差异有统计学意义。这提示将1mm作为环周切缘阳性截点可能是合理的。

二、食管癌患者的临床病理特征和环周切缘的关系

1．T分期：

环周切缘为肿瘤浸润最深处与外科切缘间的最短距离，在直肠癌中，环周切缘与直肠癌浸润深度密切相关，可作为直肠癌局部复发、远处转移和生存率的预测指标和危险因素之一，为选择性放化疗提供依据。与直肠比较，食管缺乏完整的浆膜。

食管壁分为4层，即黏膜层、黏膜下层、肌层和纤维膜。在第8版食管癌TNM分期中，T分期分为T1～T4，其中T1为肿瘤侵犯黏膜固有层，黏膜肌层或黏膜下层；T2为肿瘤侵犯固有肌层；T3为肿瘤侵犯外膜；T4为肿瘤侵入局部结构。

在保证手术质量的前提下，食管癌环周切缘阳性仅可能见于T3期及以上的患者，对于T1～T2期等肿瘤浸润较浅的食管癌，肿瘤未侵及食管外膜，环周切缘阳性更多地被认为是肿瘤残留，未达到根治性切除。因此，环周切缘阳性对于T3期食管癌患者预后的预测和治疗指导最有价值。

在T3期食管癌根治术后的患者中，CAP标准下环周切缘情况被证实是食管癌根治术后患者的独立预后因素[15,16]。CAP和RCP标准环周切缘阴性者均较阳性者存在明显的生存优势[19,20]。多数研究将所有T分期与食管癌环周切缘情况联合进行多因素分析[21,22]，虽然环周切缘情况也被证实为食管癌根治术后患者的独立预后因素，但其结果势必存在选择偏倚。

因此，有学者认为，环周切缘应为评估食管癌预后的重要因子，且需要联合环周切缘情况和肿瘤T分期进行预后评估和指导术后选择性放化疗[21]。对于T4期食管癌，肿瘤已经侵及临近组织，为达到环周切缘阴性，往往需要扩大手术切除范围。而食管走行较长，周围有心脏、大血管、气管等重要组织结构，难以牺牲以达到环周切缘阴性的目的，且会带来手术风险和术后并发症的增加。有研究显示，同步放化疗可以显著降低环周切缘阳性率，提高肿瘤完整切除率[9,14]。因此，对于T4期食管癌患者，可以采取术前同步放化疗以降低环周切缘的阳性率，避免过多切除食管周围重要组织带来的并发症和手术难度增加。

2．淋巴结转移：

第8版食管癌TNM分期依据淋巴结转移数目对预后的影响，将N分期改为依据淋巴结转移数目来确定，分别为N0(无淋巴结转移)、N1(1～2枚淋巴结转移)、N2(3～6枚淋巴结转移)和N3(≥7枚淋巴结转移)[23]。淋巴结转移的数目不同，术后5年生存率也不尽相同。有研究显示，无淋巴结转移患者术后的5年生存率为71.9%，转移淋巴结数为1～2枚的患者为55.7%，3～6枚的患者为35.2%，≥7枚的患者5年生存率为15.2%[24]。

淋巴结转移情况明确影响食管癌患者的预后且已经成为决定食管癌术后是否行放化疗的重要判断依据。淋巴结比率(lymphnoderatio,LNR)为阳性淋巴结数目与切除淋巴结总数的比值。有研究显示，LNR<0.2患者的预后有明显优势[25]。有研究显示，环周切缘对食管癌的预后价值仅限于一定的LNR。

T3期环周切缘阴性，LNR≤25%患者的预后相对较好，而对于LNR>25%的环周切缘阴性和阳性患者，无论采用CAP还是RCP定义，患者的预后均较差[12,16,22]。有研究显示，食管癌患者肿瘤浸润深度(T分期)与淋巴结转移率呈正相关[26]。而T分期影响食管癌环周切缘预测患者预后的价值。

因此，评价食管癌环周切缘的预后与淋巴结转移之间的关系涉及的因素复杂，需要严谨的研究设计，需要控制患者的T分期、手术方式、淋巴结清扫范围和数目，切除标本的处理也应有统一的标准。但从病理组织学观点来看，想同时准确地评价淋巴结转移和环周切缘情况似乎是矛盾的，尤其是在术后从食管癌切除标本上分离淋巴结时，有可能破坏环周切缘，使环周切缘的评估失去意义。因此，研究食管癌淋巴结转移和环周切缘的关系是一项浩繁的系统性工作，相关标准亟须规范。