结直肠癌肝转移 预防新辅助化疗转移灶

“肝胆相照：解密结直肠癌肝转移”，是“医学界肿瘤频道”和北京大学肿瘤医院肝胆外一科联袂推出的精品栏目。

结直肠癌肝转移（CRLM）是十分常见的临床问题。近年来，结直肠癌在我国大中城市已跃居消化道恶性肿瘤第一位，而近半数患者会发生肝转移。CRLM的诊治已成为一个备受关注的临床热点话题。

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由于结直肠癌肝转移手术指征的扩大以及化疗药物的进步，消失肝转移病灶（DLM）的问题逐渐凸显。治疗消失病灶的不断发展，对肝脏外科提出了新的挑战。在上一专题中，我们提到“影像学消失病灶”并不完全等同于“病理学完全缓解病灶”。在应对消失病灶的“战争”中，“预防为主”的原则应该贯穿整个全程，并推到“战争”的最前线。

什么情况下容易出现肝转移灶的消失？

来自JohnsHopkinsHospital的一组回顾性数据[1]，纳入2000年至2008年该中心结直肠癌肝转移手术切除的168例患者，其中40（23.8%）患者出现1个或多个DLM,共计127个病灶。研究显示，初始肝转移灶数目＞3个，术前化疗时间延长是导致DLM的高危因素。在该研究中出现DLM的患者接受平均化疗周期数7.7个，而未出现DLM与患者为5.5个周期。

另一个回顾性研究[2]中，纳入2000-2003年美国和加拿大多中心的435例结直肠癌肝转移手术患者的资料，其中39例患者共118个病灶在CT的随访过程中出现了“影像学消失”。多因素分析结果显示：癌胚抗原（CEA）水平降至正常、采用MRI评估后消失以及使用肝动脉灌注化疗（HAI）与“真正的完全消失”(trueCR)相关。而其他因素如肿瘤直径、数目、BMI和化疗方案等并达到统计学意义。详见表1。

如何预防肝转移灶化疗后消失？

有研究发现，每增加1个周期化疗，发生DLM的几率就会增加18%，而多数DLM出现在化疗开始后的3-6个月，但证据有限。但无论如何，术前化疗周期的延长是导致DLM的高危因素是不争的事实。因此，可切除的肝转移患者，术前新辅助化疗的时间应该相对缩短。

目前并没有严格证据明确术前新辅助化疗周期数，但完成初始阶段的化疗后，临床医生应对患者进行重新评估以免病灶消失，并尽快进行切除。要重点注意的是，对于接受新辅助治疗的可切除肝转移患者，并不需要达到客观缓解，尽管影像学缓解是一个比较好的预后指标。而对于不能切除的肝转移灶的转化治疗而言，化疗应该在肿瘤具有可切除的机会适时停止，而不是追求肿瘤的最大缓解。

实际上，延长化疗时间会造成肝脏毒性，从而干扰对肝转移灶的处理，主要有两点原因。首先化疗时间延长会引起肝脏脂肪密度增加，导致术前影像学检测肝转移灶的效能下降；其次，肝脏毒性会增加手术难度，造成术中及术后并发症的显著增加。

另外在处理DLM上时更加精确的提前干预，而最关键的一点就是准确定位。一种方法是使用经皮介入放射技术，用线圈标记肝转移灶。此操作应该在化疗前进行，如果患者肝转移灶负荷较重，需要延长化疗时间，或者有上述DLM的高危因素，就可以使用这个方法。

其他的辅助手术决策工具是新的软件和应用，能够帮助决定手术平面，评价残余肝脏体积，或进行肝脏解剖成像。随后可以通过射频消融（RFA）毁损DLM先前的标记部位，可以避免大范围肝切除。

另外一种方法特别适用于可切除或者预计转化几率很高的患者，可以先使用RFA把可能通过化疗消失几率很高的病灶提前消融，再做术前化疗就可以更加踏实放心地进行，避免了肿瘤消失的问题。

总的来看，RFA的适时出现减少了大家对于DLM切除的必要性的争论。当然，不同于手术切除，RFA完全缓解的证据仍然需要通过影像学随访来发现是否复发。

图1初始影像，箭头处为肿瘤，位于肝实质深方，肿瘤直径小，容易化疗后消失（左）；预防性射频消融，肿瘤完全灭活，后续进行化疗，避免了化疗后消失的可能（右）。

肝脏外科医生应该深度参与到结直肠癌肝转移的全程诊疗过程中，对肝转移灶的进行充分的评估，对于肝转移灶化疗后可能出现的发展进程有一个预判，这样才可能对肝转移的手术时机有一个更好的把控，使手术的根治度提高，给患者带来更大的生存获益。