肺癌最新研究进展 再不知道你就OUT

2019年7月4日至7日，中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BestofCSCO,BOC）暨BestofASCO2019China（BOA）在西安召开。7月6日上午的肺癌专场下半场主要由广东省人民医院的钟文昭教授和上海市肺科医院的任胜祥教授分别对三项重磅临床研究进行介绍，内容涵盖了：经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药后合并MET阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的后线治疗、NSCLC的新辅助靶向治疗、ALK阳性NSCLC的优化治疗选择，来自上海市肺科医院的周彩存教授对上述研究进行了精彩点评。本文总结如下：

NSCLC新辅助治疗（CTONG1103研究）

众所周知，肺癌的疗效/预后和分期直接相关：早期NSCLC（IA-IIA期）经过以手术为主的综合治疗，5年总生存（OS）率可达40%以上，而不能手术的进展期、晚期NSCLC（IIIB-IV期），则仅有不足10%的5年OS率，反差极大。临床上，大部分NSCLC患者初诊时已为IIIB-IV期，能否通过降低肿瘤分期来改善这部分NSCLC的疗效成为研究的焦点。

荟萃分析显示，术前新辅助化疗似有一定优势，但多项随机对照临床研究则未能证实新辅助化疗/新辅助放化疗对比辅助化疗的优势，而且新辅助化疗产生的毒性则很可能影响随后的手术治疗。在以驱动基因为指导的靶向治疗时代，新辅助靶向治疗能否取得突破？

CTONG1103研究是一项来自中国17个中心的开放标签、随机对照临床研究，评估了厄洛替尼对比吉西他滨联合顺铂（GC）新辅助治疗在经液体活检确认的EGFR敏感突变、未经治可切除IIIA-N2期NSCLC患者的疗效和安全性。

研究未达到主要终点（客观缓解率，ORR），厄洛替尼和GC方案新辅助治疗的ORR分别为54.1%和34.3%（p=0.092），厄洛替尼组的中位无进展生存（PFS）明显延长（21.5个月vs11.4个月，p<0.001）；两组中位OS未见明显差异（45.8个月vs39.2个月，p=0.417）；厄洛替尼组不良反应总体发生率及因不良反应导致用药剂量调整的比例均显著低于GC组，且不良反应可控，安全性更好。

该研究提示，生物标志物指导的新辅助/辅助治疗策略在IIIA-N2期NSCLC患者具有一定的潜力，值得进一步研究。

MET阳性EGFR-TKI耐药NSCLC的治疗

（一项比较Tepotinib联合吉非替尼与化疗用于伴MET过表达或MET扩增的EGFR突变型NSCLC复发患者的Ⅱ期随机试验）

MET阳性包括MET过表达和/或MET基因扩增，研究表明，MET阳性是EGFR突变NSCLC经TKI治疗后获得性耐药的重要分子改变，尤其在T790M阴性的患者中比例更高（约占20%），如何对这部分患者进行有效的挽救治疗，已成为克服EGFR-TKI耐药必须面对的问题。

Tepotinib是一种口服MET抑制剂，临床前数据显示，Tepotinib可以克服由于异常MET活化引起的对EGFR-TKI的获得性抵抗，理论上可以改善伴MET阳性EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效。

该研究是一项应用Tepotinib联合吉非替尼治疗MET阳性、EGFR靶向治疗耐药的晚期NSCLC的II期临床研究，最终纳入55例EGFR靶向治疗耐药，EGFR突变且T790M阴性，MET阳性但没有接受过MET靶向治疗的晚期非小细胞肺癌患者，试验组应用Tepotinib+吉非替尼治疗（T+G），对照组则采用培美曲塞+顺铂或卡铂化疗。

研究显示，T+G治疗与化疗的中位PFS没有明显的差异（4.9个月vs4.4个月），而亚组分析则显示MET免疫组化（IHC）3+的患者中位PFS为8.3个月；MET基因扩增的患者中位PFS则长达到21.2个月，均远超化疗的4.4个月。在MET阳性的患者中，ORR也明显更高（厄洛替尼68.4％vsGC方案33.3％）。不良反应方面，研究发现，T+G治疗耐受性良好，大多数不良反应的严重程度为轻度至中度，总体可控。

本研究提示，Tepotinib联合EGFR-TKI是疗效较确切的克服伴MET阳性NSCLC耐药的治疗方案，研究结果尚有赖于进一步III期临床研究验证。

ALK阳性NSCLC初始治疗的优化选择（ALESIA研究）

阿来替尼是一个高度选择性的、有中枢神经系统（CNS）活性的ALK抑制剂，在全球多中心的III期ALEX研究中，阿来替尼对比克唑替尼显示出显著更优的全身性（包括CNS）疗效，且安全性更优。考虑到人种的差异性，在亚洲，尤其中国ALK+晚期NSCLC患者中其疗效和安全性尚需进一步验证，ALESIA研究应用而生。该研究总共从3个亚洲国家（中国、韩国和泰国）入组了187例患者。

研究结果达到了主要研究终点，即：阿来替尼组的PFS显著更优，克唑替尼组和阿来替尼组的中位PFS分别为10.7个月和尚未达到（NE）；其中基线合并CNS转移的患者，从阿来替尼组治疗中获益更显著（HR0.11，95%CI：0.05-0.28，P<0.0001）；ORR比较，克唑替尼组和阿来替尼组分别为77.4%和91.2%；中位缓解持续时间（mDOR）对比，克唑替尼组和阿来替尼组分别为9.3个月和NE（HR0.22，95%CI：0.12–0.40，P<0.0001）。

该研究进一步确立了阿来替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗地位，并且凭借疗效和安全性方面的优势，阿来替尼被美国国家综合癌症网络（NCCN）及CSCO指南一致性列为ALK阳性NSCLC一线治疗的优选用药。

肺癌领域研究鳞次栉比，本次会议仅对影响相对较大的几项研究进行了介绍、点评，希望给大家带来新知的同时，能引发更多的思考和创新。