百灵鸟和猫头鹰与乳腺癌发生风险

女性睡眠特征与乳腺癌发生风险之间是否存在因果关联？既往诸多流行病学研究结果不一，存在巨大争议。

国际四大医学期刊之一、英国医学会《英国医学杂志》在线发表英国布里斯托大学、埃克塞特大学、曼彻斯特大学、曼彻斯特学术健康科学中心、美国哈佛大学医学院、麻省总医院、布莱根和波士顿妇女医院、麻省理工哈佛布罗德研究院、挪威科学技术大学、挪威科学技术大学特隆赫姆医院、联合国世界卫生组织国际癌症研究机构的孟德尔随机化研究报告，调查了女性睡眠特征与乳腺癌发生风险之间的因果关联。

传统的流行病学观察研究，对于发现疾病病因以及因果推断，存在诸多问题，例如反向因果关联、潜在混杂因素、微效暴露因素以及多重检验等，当研究者诉诸于随机对照研究设计以寻找暴露因素与疾病结局的直接关联证据时，又因人类医学伦理和诸多研究设计的局限而难以实践。

近年来，孟德尔随机化设计通过引入计量经济学工具变量的概念，将基因变异作为待研究暴露因素的工具变量，为解决上述问题提供了有效的途径。孟德尔随机化研究设计遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律，如果基因型决定表现型，基因型通过表现型而与疾病发生关联，那么可以利用基因型作为工具变量，推断表现型与疾病之间的关联。由于基因与疾病结局的关联不会受到出生后环境、社会经济地位、行为因素等常见混杂因素的干扰，且因果时间顺序合理，故将基因作为工具变量进行疾病关联研究已经成为近年来流行病学研究的热点。

该研究首先通过调查问卷对15万6848例女性自行报告的睡眠早晚类型、失眠症状、睡眠持续时间进行多因素比例风险回归模型分析。随后根据与这些睡眠特征高度关联的基因变化，对英国生物样本库（UKBiobank）前瞻队列研究7784例乳腺癌患者进行单样本人群孟德尔随机化分析，对乳腺癌学会联盟病例对照全基因组关联研究12万2977例乳腺癌病例组和10万5974例对照组进行双样本人群孟德尔随机化分析，主要结局衡量指标为乳腺癌诊断。

结果，根据对英国生物样本库乳腺癌发生率数据的睡眠特征多因素回归分析：

早睡早起：乳腺癌发生风险低5%（风险比：0.95，95%置信区间：0.93～0.98，P=0.002）

持续时间：乳腺癌发生风险相似（风险比：1.00，95%置信区间：0.96～1.04，P=0.98）

失眠与否：乳腺癌发生风险相似（风险比：1.02，95%置信区间：0.97～1.08，P=0.44）

根据与睡眠早晚类型相关的341个单核苷酸多态性、与睡眠持续时间相关的91个单核苷酸多态性、与失眠症状相关的57个单核苷酸多态性，对英国生物样本库进行单样本人群孟德尔随机化分析：

早睡早起：乳腺癌发生风险相似（风险比：0.85，95%置信区间：0.70～1.03，P=0.10）

持续时间：乳腺癌发生风险相似（风险比：1.06，95%置信区间：0.70～1.59，P=0.78）

失眠与否：乳腺癌发生风险相似（风险比：1.37，95%置信区间：0.59～3.20，P=0.47）

对乳腺癌学会联盟数据进行病例对照双样本人群孟德尔随机化分析：

早睡早起：乳腺癌发生比例低12%（逆方差加权比例比：0.88，95%置信区间：0.82～0.93，P=0.0000638）

持续较长：乳腺癌发生比例高19%（逆方差加权比例比：1.19，95%置信区间：1.02～1.39，P=0.03）

失眠与否：乳腺癌发生比例相似（逆方差加权比例比：0.80，95%置信区间：0.49～1.31，P=0.37）

根据基因多表现型横向敏感性分析，上述结果绝大部分保持不变。

因此，该研究结果表明，早睡早起可能减少乳腺癌发生风险，睡眠持续时间太长可能增加乳腺癌发生风险。

对此，奥地利维也纳医科大学流行病学教授、哈佛大学和洛杉矶加利福尼亚大学兼职教授伊娃·施恩哈默发表同期评论：百灵鸟、猫头鹰与乳腺癌。