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癌症易感性表观遗传变化可代际遗传

2019-04-30 来源:癌图腾  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:Lesch说:“因此,我们的想法是,在父系中缺失Utx可能会引起一些表观遗传变化。如果在后代中看到一种表型,我们就可以推断出该表型是基于表观遗传的变化,而不是遗传损失。”

许多疾病,如某些癌症,都存在家族遗传的情况。通常,是由于几个相关的个体遗传了一个有缺陷的基因。但在一些癌症发病率高的家庭中,科学家们还无法确定是哪种基因导致的这种情况。

近日,美国耶鲁大学的遗传学家BlumaLesch正在进行一项表观遗传学和发育的研究,当时她的研究对象开始莫名其妙地死去......。一年前,她培育了小鼠,以研究父系精子中的表观遗传改变对后代的影响,但之前没有发现任何异常。起初,她简直不敢相信。

她说:“我不断地向不同的学者展示这些数据,让他们指出实验的问题所在。”

她已经在父系小鼠的精子中敲除了Kdm6a基因,也称为Utx。该基因编码一种从组蛋白中去除甲基的酶,它能激活或灭活DNA某些部分的表观遗传标记。这种酶被认为在发育过程中起着重要作用。它也恰好位于X染色体上,这意味着如果她使小鼠精子中的X染色体失活,那么它们的雄性后代将不会继承遗传突变,因为唯一的X染色体将来自其母亲。

Lesch说:“因此,我们的想法是,在父系中缺失Utx可能会引起一些表观遗传变化。如果在后代中看到一种表型,我们就可以推断出该表型是基于表观遗传的变化,而不是遗传损失。”

Lesch和她的团队敲除了小鼠精子中的基因,导致精子中组蛋白的甲基化水平异常高。该团队将这些小鼠与具有正常拷贝Kdm6a的雌性小鼠一起培育。由于雄性后代不会遗传异常基因,因此研究人员认为任何发育异常都可归因于父系精子的高甲基化。

这些后代与它们的父亲共享了200多个独特的表观遗传标记。但是,尽管发生了变化,这些小鼠看上去都正常发育。直到一年后,它们的寿命才开始比那些没有经过基因改造小鼠的寿命要短。

当Lesch对这些动物进行分析后,发现它们的肿瘤数量比野生型小鼠要高得多。

然后这个故事开始变得有意义了。Kdm6a编码的酶,即赖氨酸特异性脱甲基酶6A,不仅参与调节控制发育的基因,而且还作为肿瘤抑制因子发挥作用。在小鼠死亡后,研究团队注意到基因敲除小鼠的后代比野生型小鼠有更多的肿瘤,而且肿瘤的形成的更早。这种影响在第二代小鼠中更为明显,而且似乎可以通过恢复父亲精子中该基因的表达来逆转。

接下来,研究团队分析了后代基因组中表观遗传标记的位置,发现它们在精子中的分布方式表明了精子中Kdm6a的缺失使基因组的某些部分对表观遗传变化更加敏感。然后,他们确定,最常见的改变区域是在肿瘤发生过程中发挥作用的基因所在位置。

麻省理工大学的表观遗传学家OliverRando没有参与这项研究,他表示:“这项研究进一步强化了这样一种观点,即男性不仅为其后代提供游动的半基因组,而且还提供一个非常好控制的系统,以便进一步研究可能发生这种情况的机制。”

在未来的研究中,Lesch和她的团队希望阐明分子变化导致癌症风险增加的机制。

Rando说:“下一代癌症发病率的增加确实是令人信服的。但关于精子分子变化的阐述不太令人信服。在我看来,目前还不清楚该系统是如何工作的,但我对代际表型毫不怀疑,这非常令人兴奋,并为未来的研究奠定了基础。”

加州大学圣克鲁斯分校研究表观遗传学的研究生KiyomiKaneshiro没有参与这项研究。他说:“这项研究提出了另一个重要的观点,即一些癌症药物针对表观遗传调节因子,当医生用这些药物治疗患者时,也会将其生殖细胞暴露在这些药物中。我们对药物如何影响配子发育后代的理解非常有限。这项研究让我知道理解这个过程是很重要。”

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