精准医学时代 甲状腺癌靶向治疗进展

手术是临床治疗甲状腺癌的首选方式，对于分化型甲状腺癌（DTC），手术辅以术后TSH抑制或放射性碘治疗（RAI）可以使大部分患者达到长期生存，5年生存率达到97.8%；但相当一部分患者最终将发展为RAI难治性DTC（RAIR-DTC），由于缺少有效治疗，其5年生存率为66%，存活期仅2.5~3.5年。

对于甲状腺髓样癌（MTC），早期、局限性疾病通过有效治疗后可以获得93%的5年生存率，但相比之下，发生远处转移的晚期MTC患者中，仅有28%能达到5年以上的生存，这一反差同样反映了晚期MTC治疗手段的匮乏。

在2011年以前，多柔比星是晚期甲状腺癌标准的系统治疗方案，但无论单药或与其他化疗药物联合，其疗效均难令人满意。近些年，肿瘤治疗全面迈入精准时代，已有多种分子靶向药物被批准用于晚期MTC或RAIR-DTC的一线治疗。美国密歇根大学MarkS.Cohen教授对晚期甲状腺癌的靶向治疗进行了综述，文章在线发表于2017年3月的Drugs杂志。

已批准用于晚期甲状腺癌的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

临床前试验表明，酪氨酸激酶受体（TKR）及其下游信号通路是激活MTC、DTC增殖的关键驱动因子，这构成了TKIs治疗晚期甲状腺癌的药理学基础。目前为止，已有4种TKIs获批用于晚期甲状腺癌，抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）并阻断血管新生是这些药物抗癌效应的最主要机制。

1.凡德他尼

凡德他尼是一种多靶点抑制剂，其靶点包括VEGFR2~3、RET、EGFR等。2011年，凡德他尼成为首个获批用于晚期MTC的TKI，其III期临床试验（ZETA）结果显示，凡德他尼组患者无进展生存期（PFS）显著长于安慰剂组（30.5vs19.3个月），客观缓解率（ORR）亦明显更高（45%vs13%）。

凡德他尼治疗的安全性总体较好，研究期间仅12%的受试者中断了药物治疗，其最常见的严重不良反应（AE）为腹泻、高血压、QT间期延长，后者导致美国FDA在批准该适应证的同时要求在其说明书中添加黑框警告。

2.卡博替尼

卡博替尼于2012年获批治疗MTC的适应证，其治疗靶点为VEGFR1~2、RET、MET等。在此之前的III期临床试验（EXAM）显示，卡博替尼显著延长晚期MTC患者的PFS至11.2个月，相比之下，对照组患者PFS仅为4.0个月；而在ORR方面，卡博替尼组为28%，安慰剂组则为0%。

腹泻、手足皮肤反应（HFSR）、疲乏以及高血压是卡博替尼治疗最常见的严重AE，但少部分患者出现了胃肠道穿孔和肠瘘，在适应证获批的同时也被打上了黑框警告。另外，79%的受试者在研究期间调整剂量或中断治疗，16%的患者因AE退出了研究。

3.索拉非尼

2013年，索拉非尼成为首个获批用于RAIR-DTC治疗的TKI，其作用靶点丰富，包括VEGFR1~3，以及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、RET、RAF等。其注册性III期临床试验（DECISION）纳入了多达417例RAIR-DTC患者，最终结果显示，索拉非尼治疗的中位PFS为10.8个月，较安慰剂组延长了5个月，降低了41%的疾病进展或死亡风险。

研究期间，共有64%的患者因AE调整了索拉非尼剂量，18.8%的患者因AE而退出研究；降低剂量最常见的原因是HFSR和腹泻，其他常见AE还包括高血压、体重减轻、疲乏等。近期的一项分析显示，索拉非尼相比于安慰剂仅轻微影响患者的生活质量（QoL）。

4.乐伐替尼

乐伐替尼于2015年获批用于RAIR-DTC，也是继索拉非尼后第2个获批该适应证的TKI。其作用靶点包括VEGFR1~3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、PDGFR、RET及KIT。在其III期临床试验（SELECT）中，乐伐替尼组的中位PFS达到18.3个月，而安慰剂组仅为3.6个月；既往使用过其他TKI的患者经乐伐替尼治疗后仍可获得15.2个月的PFS。

不过值得注意的是，75.9%接受乐伐替尼的患者报告了与治疗相关的严重AE，其中10.1%为致死性的。常见的严重AE包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞事件（包括致死性肺栓塞）以及出血性卒中；其他AE还包括QT间期延长、肾衰竭、消化道瘘、肝衰竭等。尽管总生存期（OS）得到延长，乐伐替尼组的治疗相关死亡率却较安慰剂组增加2~3%。

将TKIs应用于晚期甲状腺癌的治疗流程

上述提及的4种TKIs都有其限定的适应证，从几项临床试验的纳入标准来看，患者必须为转移、具有侵袭性特征的晚期甲状腺癌，且不适用于其他治疗。比如对于晚期DTC，启用TKI治疗的首要条件是对RAI抵抗，即满足如下任意一条：1）至少1处病灶不摄碘；2）至少1处病灶在RAI后进展；3）131I的累积剂量＞600mCi。

晚期或转移/进展性甲状腺癌的治疗决策是复杂的过程，通过肿瘤负荷大小以及肿瘤的行为特征可以对患者进行分类，从而辅助治疗决策。例如局部复发患者在条件允许下仍应首选手术切除；同样的，寡转移的患者也可选择转移灶切除术，但一方面需要患者有较好的体能状态，另一方面是务必明确该病灶并非高侵袭性特征。

对于稳定、无症状的转移性甲状腺癌患者，可以继续TSH抑制治疗，并积极随访。对于伴有病灶部位疼痛或压迫性症状的转移/进展性DTC，若患者仍对RAI治疗敏感（RAIA），可继续使用RAI，而对RAI抵抗的患者可以一线选择TKIs，包括索拉非尼和乐伐替尼。

值得注意的是，无论使用哪一种TKI进行系统治疗，对疾病进展的判定应基于病灶的解剖性进展证据，而不是单纯依据肿瘤标志物的变化，如MTC患者的降钙素、癌胚抗原（CEA）升高，或DTC患者的甲状腺球蛋白（Tg）水平升高。

另外，在选择TKI治疗时还应考虑其AE与患者的共患病情况，治疗期间进行随访并对AE进行良好的管理，平衡治疗获益与AE带来的风险。

接受TKIs治疗的患者可能会表现出疗效反应的异质性：若患者总体反应良好，而仅有单个病灶的进展，可以选择辅以手术或消融等局部治疗措施；但一线TKI治疗后病情呈广泛进展，应更换为二线TKI治疗，虽然这些药物作用机制相似，但有研究报道表明二线TKI仍可使患者获益，且没有明确的交叉耐药。

其他进行过甲状腺癌治疗研究的TKIs

上述提及的4种TKIs除了已批准的适应证以外，也在其他组织学亚型的甲状腺癌中开展了临床研究：

凡德他尼治疗RAIR-DTC的II期临床试验显示，患者的中位PFS相比于安慰剂治疗得到延长（11.1个月vs5.9个月），但ORR并未显著提高，故凡德他尼治疗RAIR-DTC的有效性受到了一些专家的质疑。目前，扩大样本的III期临床试验（VERIFY）正在进行中，不久后将会公布其研究数据。

卡博替尼同样在RAIR-DTC患者中开展了研究，一项纳入15例患者的I期研究显示，卡博替尼使53%的患者获得了部分缓解（PR）；而该研究中有73%的病例既往接受过其他TKI的治疗，提示卡博替尼作为二线治疗的前景，目前有2项II期临床试验正对此进行探索。

索拉非尼也曾在MTC中进行治疗研究，但入组病例较少。一项II期研究提示所有MTC患者接受索拉非尼治疗后均观察到了肿瘤缩小；另一项针对多种组织学分型甲状腺癌的II期研究中，MTC亚组的1年ORR为25%；第三项II期研究正在进行，预计即将发布最终结果。

乐伐替尼在一项纳入59例MTC患者的II期临床试验中显示，ORR达到36%而中位PFS为9个月。这些病例中有44%既往使用过其他靶向药物，但无论是否接受既往TKI治疗，乐伐替尼似乎都能取得一致的ORR。

除此以外，还有很多多靶点TKIs在甲状腺癌中进行了治疗研究，其中最值得关注的是阿昔替尼、培唑帕尼和舒尼替尼。

阿昔替尼在RAIR-DTC和MTC中均开展了治疗研究，但MTC纳入的病例数较少，2项主要的II期研究分别入组了11例和6例MTC患者。结果显示，2项研究中阿昔替尼组的ORR分别达到30%和35%，而中位反应时间（DOR）则分别达到21个月和17个月。

一项纳入37例患者的II期研究提示，培唑帕尼治疗RAIR-DTC达到了47%的ORR，以及11.7个月的中位PFS，且所有患者均获得PR；而在MTC患者中，另一项II期研究提示，培唑帕尼治疗的PR率为14%，而中位PFS为9.4个月。

舒尼替尼的一项II期研究入组了27例DTC患者和7例MTC患者，总体的ORR为31%，其中DTC患者的ORR为28%，MTC患者的ORR为50%；另一项近期的II期研究结果与之相近：舒尼替尼治疗RAIR-DTC的ORR为26%，而中位PFS为8.0个月。

甲状腺癌其他治疗靶点及研究进展

最近一些新型药物针对甲状腺癌相关重要通路进行研究和开发，如RET、ALK、RAS、MEK、BRAF等。目前已知BRAFV600E突变与甲状腺乳头状癌（PTC）发生发展密切相关，而靶向该突变的小分子抑制剂vemurafenib和dabrafenib正开展甲状腺癌治疗的早期临床试验。

一项纳入51例RAIR-DTC患者的II期临床试验显示，vemurafenib治疗既往未接受过靶向药物的RAIR-DTC患者可取得38.5%的ORR，不过治疗相关AE需要注意，2例患者在研究期间死亡；另外，这一新药还在局部进展性PTC患者中开展了新辅助治疗探索，相关研究结果值得关注。

对于另一个BRAF抑制剂dabrafenib，一项I期研究入组了14例BRAFV600E突变的甲状腺癌患者，ORR为29%，并且治疗安全性令人满意；值得注意的是另一项研究，10例伴有BRAFV600E突变的PTC患者在治疗后有6例对RAI重新获得敏感，通过这一序贯治疗获得了20%的ORR。

除此以外，MEK1/2抑制剂selumetinib也在RAIR-DTC的治疗中展现了潜力，尽管前期研究结果发现该药对RAI抵抗的PTC疗效不佳，但后期一项纳入24例患者的研究发现，selumetinib可使60%的患者重新恢复对RAI的敏感性，其中67%的患者再次接受了RAI并获得高达62%的PR率。目前，selumetinib联合RAI对比RAI单用治疗转移性DTC的III期临床试验（ASTRA）即将公布研究结果。

mTOR抑制剂用于晚期甲状腺癌的治疗也有相关研究，包括依维莫司和替西罗莫司。但依维莫司单药治疗局部进展、转移性甲状腺癌被证实疗效有限，猜测可能与单药治疗产生较多的适应性耐药或肿瘤逃逸现象有关。因此，研究者正对mTOR抑制剂与其他靶向药物联合治疗的价值进行研究探索。

前景和展望

对甲状腺癌发生、发展分子机制的深入探索使晚期甲状腺癌的系统治疗在近10年中逐渐迈入精准时代。目前，已有4个TKIs获得了RAIR-DTC和MTC的治疗适应证，更多II期或III期临床研究正进一步探索其他靶向药物用于晚期甲状腺癌治疗的有效性和安全性。

除此之外，针对其他靶点或机制进行治疗的策略正在进行前期研究和开发，包括组蛋白去乙酰化激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗以及多种药物的联合治疗，可能为晚期甲状腺癌的一线或二线治疗提供新的选择。