慢性淋巴细胞性甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的研究进展

甲状腺乳头状癌（PTC）约占甲状腺癌的80%，这一数据在韩国甚至已上升至95%，其发病率呈逐年上升的趋势。桥本甲状腺炎（Hashimoto'sthyroiditis，HT）也称慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chroniclymphocyticthyroiditis，CLT），是一种临床十分多见的自身免疫性疾病。CLT合并PTC这一疾病类型由Dailey等[4]于1955年首次进行报道，随着诊疗技术的不断发展，越来越多的CLT合并PTC现象被发现，引起了医学界的重视。

1.CLT合并PTC的流行病学

自Dailey等首次报道CLT合并PTC并认为CLT可能逐渐演变为PTC以来，许多学者对两者之间的关系进行了研究，大多数研究表明两者在发生、发展上存在某种关联。DiPasquale等在33例CLT合并甲状腺癌患者的研究中发现合并PTC患者达30例；Larson等[6]进行的一项调查显示，CLT患者罹患甲状腺癌的风险比无CLT患者高2倍；IntidharLabidi等对78例CLT患者进行了研究，发现伴有甲状腺癌者12例，其中伴PTC者11例；Lee等进行的一项共有10648例PTC患者的荟萃分析结果显示，CLT的合并率为23.2%，比合并良性甲状腺结节性疾病（benignthyroidnodulardisease，BTND）高2.8倍，比合并其他类型的甲状腺癌高2.4倍。以上各项研究结果均为CLT与PTC关系密切这一结论提供了有力证据。然而，亦有研究得出了与之相反的结论。Anil等在甲状腺结节患者中以甲状腺细针穿刺（FNA）细胞学检查以及抗体检查结果作为依据，进行了一项前瞻性研究，其结论亦显示两者之间无关联。因此二者间的关系还存在一定的争议。关于CLT合并PTC在所有PTC中所占的比例，国内外文献报道的差异及跨度较大，国外报道为12.0%~43.8%，而国内报道为0.60%~23.80%，导致差异巨大的原因可能是诊断方法的不同，存在一定的漏诊和误诊；另外，Okayasu等的研究显示不同种族、不同地区、不同性别的患者CLT合并PTC的发病率也不相同，提示该病的发生可能与基因、性别、环境因素有关。

2.CLT合并PTC的病理特点

CLT可以合并各种类型的甲状腺癌，而最常见的类型为乳头状癌。DiPasquale等[5]对CLT合并PTC和单纯CLT患者病例进行了一项回顾性分析研究，在PTC中发现了与CLT极为相似的肿瘤内纤维化，而CLT患者的甲状腺上皮细胞增生活跃，细胞核大、深染、有异型性，细胞核可有毛玻璃样改变，细胞呈高柱状，表明在病理形态特征上，CLT与PTC具有一定相似性。另外，McLeod等研究发现，CLT的特征性病理改变是：在病变甲状腺组织中有淋巴滤泡的形成，并可发现较多的浆细胞及淋巴细胞的浸润。滤泡上皮细胞出现增生及不同程度的纤维化，甲状腺滤泡腔内胶质丧失，为小滤泡。而在发生CLT合并PTC病变的组织中，发现PTC与CLT这两种病变的形态学特征同时存在，且以CLT的病变为主；其中CLT病变与癌巢混存，两种病变区域间出现滤泡上皮细胞非典型增生-乳头状增生-乳头状癌的移行表现。癌细胞散在分布于CLT病变内，表现为"播种样"小灶状分布，滤泡上皮细胞核大、深染，并出现异型性及毛玻璃样变，细胞表现为乳头样或小滤泡状排布。并由此推测CLT很有可能成为PTC发生的高危因素，二者在发病上也许存在极为密切的联系。目前，在病理诊断方面仍然没有对CLT发生癌变的一致标准，王家耀等[认为，若出现甲状腺功能低下并伴有甲状腺肿大3年及3年以上病史，或3年前病理明确诊断为CLT；于甲状腺癌与CLT病变组织之间发现明显的移行现象，病变符合甲状腺癌合并CLT的诊断标准，即可诊断为CLT癌变。

3.CLT合并PTC的发病机制

自CLT合并PTC的现象被发现后，有许多的学者投入到对发病机制的研究之中，认为二者之间存在密切关系。目前对于CLT合并PTC的发病机制，仍处于探索研究阶段，且仍有部分学者认为二者之间并无直接关联。到目前为止有以下几个假说，支持CLT与PTC之间的密切联系。

3.1CLT可能为PTC的癌前病变

3.1.1Ret/PTC重排

Ret基因为原癌基因，可经点突变或基因重排的方式而成为癌基因。而Ret/PTC基因重排几乎只出现于PTC中，因此可以看做是PTC发生、发展过程中具有特异性的标志物。Ret点突变可以形成如Ret/PTC-1、Ret/PTC-2、Ret/PTC-3等多种融合基因，常见于甲状腺乳头状癌。DiPasquale等[5]运用免疫组织化学的方法对伴有CLT的PTC和单纯CLT进行的回顾性研究发现，部分CLT非典型结节内、所有的PTC中，均可呈Ret/PTC蛋白阳性，并据此推测CLT内若出现非典型结节，则有可能为PTC的癌前病变。另外，Rhoden等运用反转录聚合酶链反应及荧光原位杂交技术，发现CLT患者出现了Ret/PTC基因重排，并由此推测CLT在PTC的发生中起到了一定作用，其机制可能是由于CLT相关的炎症促进了Ret/PTC癌基因激活重排，从而增加了PTC发生的危险性。

3.1.2细胞角蛋白19（CK19）

细胞角蛋白是一种中间丝，为细胞骨架的主要构成成分。CK19正常生理状态含量较低，而癌变发生时其含量大幅升高。戴某等研究发现CK19在全部的PTC中呈强阳性弥漫性表达，在大部分甲状腺的良性疾病中为弱阳性、局灶阳性甚至阴性，在髓样癌及滤泡癌中为局灶性。同时还发现，在CLT癌变组织中CK19阳性率可达100%，在腺瘤样结构区为强阳性，在CLT淋巴滤泡周围的甲状腺滤泡上皮细胞中可出现阳性，并有研究发现CK19在CLT与CLT癌变组织中的表达差异并无统计学意义。因此认为，CK19的阳性表达及不典型细胞的出现可能提示CLT的癌变，可以视作PTC的癌前病变。

3.1.3p63

人p63基因位于3q27-3q29。Unger等[20]用免疫组织化学法进行了一项研究，结果显示p63在PTC及CLT的中外胚层干细胞的表达并无明显差异，均为强阳性，并由此推测二者的起源具有相似性。CLT的发生与p63阳性细胞有密切联系，来源于外胚层的p63阳性细胞处于内胚层中时，可使机体产生自身免疫反应，最终引起CLT的发生。CLT的较高癌变率可能与p63阳性细胞也有一定的关系，其可能机制如下：（1）CLT为慢性炎症，可以产生趋化因子并诱导甲状腺滤泡上皮p63表达，在细胞乳头状癌变过程中，p63只是作为一种潜在的致癌基因，而已有癌基因作用于滤泡细胞；（2）p63可以引起甲状腺慢性炎症侵袭，它在肿瘤发生的过程中处于高表达，可以通过改变免疫细胞表面物质而发挥作用，同时p63在CLT早期充分表达。

3.1.4其他

BRAF基因的突变也是PTC发生最常见的一种基因突变。Kim等用聚合酶链反应方法测定51例单纯PTC患者、28例CLT合并PTC患者、27例单纯CLT患者BRAF基因的DNA序列，对其BRAF基因突变率进行了评估，发现基因突变的发生率分别为90%、64%、14%，并由此推测CLT癌变为PTC的过程中，BRAF基因突变起到了重要作用。环氧化酶（COX）为花生四烯酸代谢过程中的重要限速酶，可以催化其转化为前列腺素。COX-2几乎不存在于机体的正常组织中，而在多种器官的癌组织中大量表达。有学者对COX-2在CLT和PTC的发生、发展中的作用及甲状腺恶性肿瘤与自身免疫系统疾病间的关系进行了研究，结果发现，在PTC和CLT患者甲状腺滤泡上皮中COX-2强表达，然而在正常的甲状腺中无表达，并由此得出结论：二者在发病上具有一定的相关性。

3.2CLT与PTC具有一致的发病因素

3.2.1免疫因素

CLT是一种由自身免疫反应而引起的慢性炎症，Wortsman等研究表明CLT患者的微粒体抗体及甲状腺球蛋白抗体均升高，同时在甲状腺乳头状癌的患者中也发现了上述抗体的升高，并推测在PTC的转移及生长过程中，自身免疫反应及抗体起到了促进作用。张昶等研究发现，在CLT内发现大量的树突状细胞（DC），并且有HLA-DR抗原的异常表达，这一现象在CLT合并PTC中同样存在，然而正常的甲状腺组织内均无此现象。由此推测在CLT癌变进程中，自身免疫机制起到了一定的作用。这些研究结果提示，CLT与CLT合并PTC均存在一定的、相似的自身免疫现象，二者之间可能存在病因学上的某种联系。

3.2.2内分泌因素

甲状腺的许多疾病可引起促甲状腺激素（TSH）的异常，而TSH与甲状腺结节的形成也有着密切联系。Sdano等研究发现，采用外源性甲状腺激素抑制患者的TSH水平后，其甲状腺结节的生长则明显被抑制，同时也可抑制新的结节形成。CLT患者由于自身免疫的作用使甲状腺组织遭到破坏，其功能减退，负反馈抑制作用减弱，导致TSH分泌增多并释放入血。TSH的长期增高可导致甲状腺滤泡上皮细胞增生，可能最终引起癌变。Crile对CLT患者采用甲状腺激素制剂治疗后发现，血清TSH水平下降，并且可减少CLT合并PTC的发生。

3.2.3高碘因素

碘异常可以引起多种甲状腺疾病，且与甲状腺有十分密切的关系。随着碘摄入量的增加，人及动物的自身免疫反应可被激活，从而引起CLT发生。并且有实验证实，若在食物中摄入大量的碘可以加重已发生自身免疫性甲状腺炎大鼠的炎症反应，且其炎症持续时间更长。若限制由CLT引起甲状腺功能减退患者的碘摄入量之后，患者的甲状腺功能可以恢复正常。根据流行病学调查显示，高碘饮食与甲状腺癌和CLT的发生均存在一定的相关性。

3.2.4放射因素

现已明确，头颈部放射史与PTC的发病率显著相关，主要有以下几方面的证据：（1）接受过头颈部外照射治疗的儿童，PTC的发病率明显上升；（2）原子弹爆炸后，该地区幸存者的PTC发病率明显上升。放射因素同样也可能导致CLT的发生，有调查显示前苏联切尔诺贝利核电站发生核事故之后，该地区儿童CLT及PTC的发生率显著增高[33]。其可能的机制为：放射线破坏甲状腺上皮细胞，使甲状腺产生自身抗体引起CLT，同时甲状腺素生成减少，使TSH增高，引起甲状腺上皮细胞增生，进而发展成癌。因而推断，射线可以引起CLT和PTC的发生，可能是CLT和PTC共同的病因。

综上，尽管大量的研究为CLT与PTC之间存在密切关联这一观点提供了有力的证据，然而由于研究的方法、生存环境、种族等各方面的差异，且目前大多数研究为回顾性分析，结果可受到诸多因素的影响，因此二者之间的关系仍有争议，并且对于CLT发生癌变的分子生物学改变仍不明确，需要更为深入的研究。