癌症的分类进化史，从1.0到4.0的不断演变

一般问起癌症种类，我们通常第一反应是肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌……但最近去医院问诊，越来越多地会被问到一个问题“你是什么基因突变？”

是的，不用迟疑，人类已经进入了基因时代。

基因

是具有遗传效应的DNA片段，储存着生命的种族、血型、孕育、生长、凋亡等过程的全部信息。生物体的生、长、衰、病、老、死等一切生命现象都与基因有关。癌症的产生也是因为我们体内的基因出现了变异。

随着现代医学的发展，癌症分类方式也在最近几十年发生了突飞猛进的变化，连续出现了4次革命性升级，从最初级的1.0版，到2.0，3.0，现在最新的4.0版已经出现在地平线上。支撑这所有变化的背后是新药开发的原理改变，以及“个性化治疗”的发展。

面对癌症治疗，只有了解了现代癌症分类方式，才能更好地和医生交流，从而选择最合适患者的治疗方式。

1.0版癌症分类

几千年前，人类出现了癌症的概念。在那个眼见为实的时代，病灶长在哪里，就以那个部位命名癌症的种类，即按照发病部位或者说癌症组织来源来分类，比如说肺癌、胃癌、直肠癌等等。

这样分类的好处是直观、容易理解，不仅让相互间交流变得容易，而且也有临床价值。显然肺癌和乳腺癌，从生长特性到治疗手段，都是非常不同的。这就是最初级的癌症分类。

2.0版癌症分类

随着显像技术的进步，医学家发现即使同一个部位的病灶，在显微镜下癌细胞的特点（病理）也有着不同的临床特征，可以再进行细分。于是出现了癌症分类2.0版：“部位+临床病理”。

从1.0升级到2.0版，中间经历了上千年，积累了无数医生和科学家的智慧，人类开始真正认识到了癌症的多样性特征。2.0版的癌症分类从临床上证明了，同样部位不同亚型的病人，使用不同的治疗方式能达到更优化的治疗效果。

但是大家也慢慢发现2.0版存在着两个比较棘手的问题：

第一，这种分类主要靠病理科医生的经验和主观判断，水平不高的话很容易出现误判，于是经常发生误诊，导致用药失误。

第二，即使分为同一种亚型的病人，比如“晚期非小细胞腺癌”，对药物的响应也非常不同，医生仍然无法准确预测病人对药物的适用性。

我们能否找到更好的分类方法，来帮助医生优化治疗方案呢？这个问题困扰了医疗界数百年，直到最近十几年的基因测序突破，才带来了一线曙光。

3.0版癌症分类

进入21世纪，科学家逐渐发现癌症发生的根本原因是基因突变。每个人体内大概有两万多个基因，已知真正和癌症有直接关系的大概有一百来个。这些致癌基因中突变一个或者几个，癌症发生的概率就会大大提高。随之人类进入了癌症分类3.0版时代：“部位+病理+基因突变”。

在3.0系统下，基因检测成了不可或缺的一环，因此有时也叫“基因分型”或者“分子分型”。比如“非小细胞肺腺癌”，在2.0分类中是“同病”，而在3.0分类下则可以被进一步细分成了“EGFR基因突变”、“ALK基因融合”、“KRAS基因突变”等近十种不同的类型。

之所以要这么分类，是因为科学研究表明，不同基因突变的肺癌，对药物，尤其是新型靶向药物的响应是非常不同的。例如靶向药物“特罗凯”用于所有“非小细胞腺癌”的患者，EGFR突变病人往往效果不错，而相反，如果癌细胞是KRAS突变的时候，则完全无效。

要解释这个现象，就不得不提同样经历了三次大革命的癌症治疗。传统化疗药物在杀灭癌细胞的同时不分好坏地把人体的正常细胞也一同杀灭——在这个意义上，我们可以把它想象为没有靶子的散射。所以，许多患者没有倒在癌细胞的侵袭上，却倒在了药物对正常细胞的绞杀上，倒在了药物对健康肌体的过度破坏上。

于是科学家开始学着利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异（包括基因、酶、信号传导等不同特性），研发具有靶向杀伤的药物——分子靶向药物，来针对性地抑制肿瘤细胞的生长增殖，其中利用的靶向最多的也最成功的就是基因靶点。但每一位病人突变的基因组合都不同，每一位患者的基因组也都是特异的，就像世界上没有完全相同的两片树叶，世界上也没有两个完全相同的癌症。因此，在此基础上研发出来的药物只对极少部分患者有效，也就不奇怪了。

针对这种药物研发的机制，于是我们的癌症分类也相应进展到了3.0版，医生开始推荐病人进行基因检测，按照是否有对应靶向药的基因突变进行进一步的分类，常规的有肺癌的EGFR、ALK、或KRAS突变，慢性白血病的BCR-ABL突变等，从而决定病人是否适合使用“特罗凯”、“易瑞沙”、“格列卫”等不同靶向药物。

随着分类方式的进步，大家和医生的对话也变了：

1.0时代：“我爸爸的肺癌应该怎么治？”

2.0时代：“我爸爸的3期非小细胞肺腺癌应该怎么治？”

3.0时代：“我爸爸的EGFR基因19号外显子突变，3期非小细胞肺腺癌应该怎么治？”

显然分类越来越复杂，也越来越细分，当然这还没完，伴随免疫疗法的兴起，4.0版呼之欲出。

4.0版癌症分类

无论是传统的放化疗也好，进化革命后的靶向药也罢，都是利用外来物质直接去除或杀死癌细胞的方法。

现代科学已经揭晓，癌症是一种“内源性疾病”，癌细胞来自患者自己，是患者身体的一部分。癌细胞虽然是变坏了的人体细胞，但仍然是人体细胞，想用对待“外源性疾病”杀灭细菌病毒感染那一套搞定癌症，注定是“杀敌一千、自损八百”的勾当，在杀死癌细胞的同时极大伤害患者身体，包括大大降低免疫抵抗力。同时，癌细胞进化很快，很容易出现新的基因突变，就算找到合适的靶向药也很快会对该药产生抗药性，从而导致癌症复发。

经过这么多年与癌症的艰苦抗争，手术、放化疗、靶向药，现代医学不断从一个误区爬出来又陷入另一个误区。随着基因、分子学、免疫学等科学的发展，人类逐渐开始意识到，癌症不是一种局部性疾病，而是一种系统性恶变状态，一种遍布全身的生理性失衡，肿瘤不过是体内深层功能失调所致的局部表象。于是科学家开始将视线转移到了人体自身最强大的武器——免疫力上，企图通过激活人体自身的免疫系统来治疗癌症，这就是最近火得不要不要的“免疫疗法”。

人体有一套完整的防卫机构——免疫系统。人体的免疫机能主要依靠白细胞。白细胞有很多种，其中T细胞、B细胞和K细胞具有一种特殊能力：杀灭自身的癌细胞。

正常人体内的细胞日夜不停地进行新陈代谢，每天新生的大量细胞中，可能会出现两三个异常细胞。这两三个“不良分子”如果不能被消灭，在外因和内因的配合下，就有可能发展为癌细胞。在正常情况下，人体免疫系统随时都在监视这些“不良分子”，一旦发现被致癌物接触过的细胞要“投敌叛变”，成为癌细胞，就会立即动员“正规部队”将其歼灭，这在医学上称为“免疫监视功能”。

这情形看起来很像一场纳米世界里的战争，身体内部的免疫细胞能否协调一致地发挥作用，是制胜的关键。如果人体免疫功能被抑制，甚至被破坏，以致免疫系统紊乱、懈怠、虚弱不堪，就会让癌细胞逃避免疫监视和免疫防御。因此，癌症患者和健康人的最大区别，不在于我们身上有癌细胞而人家没有——事实上每个人都会产生癌细胞，而是我们的免疫系统不够强大，不能及时发现并杀灭这些癌细胞。

基因的异质性决定了生理的异质性，每一位病人的癌症都是独一无二的。正常的细胞都是相同的，恶性细胞却各有各的毒性。对抗癌症这种来自自身基因变异的全身性疾病，除了来自同一体系、说着同一语言、同样遍布全身的免疫系统最懂怎样对付这些狡猾的变异细胞以外，也许还真的别无他法。怎样激活患者体内被抑制的免疫功能，将是未来癌症治疗的重点发展方向。

美国癌症研究协会预言：人类最终消灭恶性肿瘤不是依赖化学药物和放射线，而是依靠机体内的免疫和谐。

可以预测，不远将来的癌症分类4.0版将会是：“位置+病理+基因突变+免疫特性”。或许再过几年，我们就得这样问医生了：“我爸爸的PD-L1阳性1+，CD8细胞阳性1+，新抗原指数2+，EGFR基因19号外显子突变，3期非小细胞肺腺癌应该怎么治？”

从解剖学到生理学，经过上千年历史演进的人类医学，正经历着由聚焦于“症”向关注“原理”转变的新阵痛。众病之王的癌症，给人类狠狠地敲响了一记警钟：人体是一个精密的生物系统，是一个有着自己运转机制的有机体。面对药物的攻击，这个有机体会自主选择和突变，从攻击中学会变异，从而演化出更适应生长的生存者。如果不从整体原理上做改变，这种来自遗传的不稳定性和埋藏在我们胚胎与器官中对重生的追求，就像“一种完美的疯狂”，将永远不停的演绎下去。而相生相克的免疫系统，是唯一最有可能为此踩刹车的那个致命武器。