淋巴瘤：基因和分子靶点的预后和治疗意义

淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤，2013年，美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善，但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近，很多引发细胞性活动比如细胞凋亡，血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。这些新的发现和高通量筛查技术的到来导致了很多靶向特定突变和/或解除对转录控制影响的化合物的发现。在本文中，研究者对引发淋巴瘤细胞进程并代表了潜在治疗靶点的基因和分子活动进行概述，并对其简洁的论述选择生物标记的预后意义.

【使用伊匹单抗靶向TCR活化】

T淋巴细胞对机体免疫具有重要作用，同时也在抗感染和肿瘤治疗中扮演着重要的角色。当抗原递呈细胞和其主要组织相容性复合体（MHC）向T细胞受体递呈肿瘤肽时，一系列连锁的反应将使APC表面的共刺激细胞受体CD28与B7分子相互活化。这种共同受体的相互作用是激活T细胞受体复合物必不可少的步骤，有助于T细胞发挥对癌症细胞的免疫监视功能。T细胞受体和共受体的活化也能导致效应T细胞CTLA-4的上调，CTLA-4和CD28与B7发生竞争性结合而防止T细胞活化。因此，在正常情况下，T细胞具有清除自身和非自身抗原的作用（如图1A），而CTLA4实际上是T细胞这种细胞毒性的负调控因子。

伊匹单抗是以CTLA4为靶向的人源性单抗，其作用是清除阻碍T细胞增殖的因素，使免疫系统产生清除肿瘤肽的反应。在黑色素瘤和前列腺癌中，这种免疫疗法延长了患者的缓解时间，因而促使研究者使用这种疗法对包括淋巴瘤在内的其他肿瘤进行治疗。在对难治性、复发性非霍奇金淋巴瘤的一期临床研究中，患者对3mg/kg的伊匹单抗耐受性好，使用该疗法的患者，缓解期延长19-31个月。进行异基因造血干细胞移植的患者似乎对该药也有较好的耐受性，因为该药并没有增加移植物抗宿主病的发生。这样令人兴奋的研究结果，促使研究者将该药与其他药物联合应用于淋巴瘤患者的治疗中。

【淋巴瘤的表观遗传学修饰】

乙酰化和组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白乙酰化转移酶介导的组蛋白乙酰化在人类基因转录方面扮演重要角色。乙酰化不仅调节基于蛋白质的组蛋白DNA核心转录，也调节非组蛋白的转录，如p53、c-myc、NF-κB、STAT3和HSP的转录，这些蛋白也是细胞完成复杂的生物学功能所必须的蛋白。由于异常的乙酰化和甲基化是许多淋巴瘤的重要标志，以组蛋白去乙酰化酶为靶向的治疗药物将有助于恢复患者异常的表观遗传学。临床前研究已经表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以诱导细胞凋亡和周期阻滞，并且增强细胞毒性T细胞对淋巴瘤细胞的杀伤。这些体内外令人振奋的研究结果，促使了一些I/II期临床研究的进行，目前已经有两种组蛋白去乙酰化酶抑制剂被批准应用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。

在一项促成FDA批准伏立诺他用于皮肤T细胞淋巴瘤治疗的临床研究中，伏立诺他以400mg/天的剂量应用于至少两次治疗失败的皮肤T细胞淋巴瘤患者。在这项研究中，单用伏立诺他的总缓解率为30%，中位进展时间大于6个月，中位缓解时间大约为5.5个月。

另外一种被FDA批准的组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK288，其使用者的总缓解率大于30%，其中，r/r外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的中位缓解时间为13.7个月。虽然最初的研究开始于T细胞非霍奇金淋巴瘤，但后来的研究发现，高度的组蛋白去乙酰化也发生于B细胞淋巴瘤。例如，两种口服的组蛋白去乙酰化酶抑制剂：帕比司他和Mocetinostat，使r/r霍奇金淋巴瘤的缓解率达到了27-35%。同时，也有越来越多的证据表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂能与其他药物协同作用，改善不同类型淋巴瘤患者的预后。

甲基化作用&甲基化药物

肿瘤抑癌基因启动区CpG（连接胞嘧啶和鸟嘌呤的磷酸二酯键）岛的甲基化药物可导致控制细胞周期的功能蛋白降低，诱导恶性淋巴细胞的增殖。甲基化药物（HMA），比如阿扎胞苷和地西他滨，通过减少DNA甲基化，使沉默肿瘤抑癌基因恢复或抑制影响肿瘤发生的原癌基因。HMAs还可以通过使调节细胞生长的TGF-β蛋白启动区甲基化，使淋巴细胞对化学疗法疗效敏感。这些结果促进了阿扎胞苷预激之后用R-CHOP治疗新诊断DLBCL的I期研究。这一联合疗法耐受性良好，完全缓解率高（91%）。

在另一项不同I期研究中，地西他滨显示对疾病稳定性有轻度活性，没有任何的CRs或PRs，而且缺乏治疗后甲基化模式的可识别改变。尽管HMAs治疗淋巴瘤的准确机制和最佳剂量需要进一步阐明，但是它们的使用受正在进行的研究支配。HMA的真正实用性可能依赖于与其它药物的联合，比如蛋白酶体抑制剂或HIDACi（2-丙基戊酸钠），当前研究正在评估其疗效。